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几十年来，科学家们已经知道一个基因与阿尔茨海默病风险有着千丝万缕关联——APOE4。携带一个拷贝APOE4的人群，患病风险是其他人群的3倍多；如果携带两个拷贝，风险则飙升近10倍。而根据斯坦福大学医学院团队的最新发现，如果同时携带另一种klotho基因变异，相当一部分APOE4携带者则不会患病。换言之，klotho基因变异可能起到了保护作用，是抵消APOE4影响的候选基因。研究结果近日发表于《美国医学会杂志-神经病学》。这一发现为患者风险识别、药物和疗法研发都提供了新洞见。
约15%的健康人携带APOE4基因变异，在阿尔茨海默病患者中，这一比例高达50% 以上。但从另一个角度而言，并非所有的APOE4携带者都会患病，一些携带者在85岁甚至90岁时都不会有认知障碍症状。
是什么因素起到了保护作用？在多年研究中，斯坦福大学记忆障碍中心主任、神经学教授Michael Greicius博士和他的研究团队注意到了klotho基因变异。在动物研究中，血液中klotho蛋白含量高预示着长寿，在人类研究中也发现了类似的证据。携带一个拷贝的klotho基因变异会增加 klotho蛋白的循环水平，可以防止衰老和认知能力下降。
那么，这一基因变异与对APOE4携带者的保护作用有关吗？
为此，研究团队追踪了超过2万名60岁以上人群的数据，并分析携带APOE4和klotho基因变异与阿尔茨海默氏病的关联。
结果支持了他们的猜测。在9000多名60岁以上的APOE4携带人群中，携带一个拷贝的klotho基因变异与阿尔兹海默病风险降低25%相关；在60岁-80岁人群中，保护效应更显著，患病风险降低31%。携带klotho基因变异的人群，发生早期认知障碍的风险也同样更低。在10000多名非ApoE4携带者中，则没有这种关联。
对另外近800名受试者的脑脊液或大脑影像学检测结果提示，同时携带klotho基因变异的APOE4携带者，大脑中的β淀粉样蛋白（Aβ）负担也更低——众所周知，Aβ是异常沉积是阿尔茨海默病标志性的一个病理特征。
▲阿尔茨海默病患者的大脑中，β淀粉样蛋白的异常沉积（褐色斑块）是标志性的病理特征。（图片来源：National Institutes of Health）
Greicius博士表示，对APOE4携带者进行klotho基因检测，可以更好地预测他们患阿尔茨海默病的风险。这也带来了新的药物靶标——与klotho基因变异相关的分子途径。此外，很多临床试验通常优先招募患病风险高的APOE4携带者，后续或许应考虑排除携带一个拷贝klotho基因变异的人群，以更好地对比、观察实验性治疗的效果。
梅奥诊所神经科学系主席Guojun Bu评论认为，“这是令人振奋的发现，科学家一直在寻找可以抵消APOE4基因不良影响的其他基因，klotho可能正是其中之一，表现为长寿基因对抗短寿基因。”
期待对该基因的进一步研究，能为攻克阿尔茨海默病带来好消息！
原始来源：
Michael E. Belloy, et al. Association of Klotho-VS Heterozygosity With Risk of Alzheimer Disease in Individuals Who Carry APOE4. JAMA. April 13, 2020
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