临床诊断性试验研究

1. 临床诊断性试验的评价设计

1.1确定金标准

金标准是指当前对某种疾病公认的可靠的诊断方法作为比较的标准。临床常用的金标准包括病理学检查(包括各种活检和尸检)、外科手术所见、特殊的影象学检查以及长期的随访患者在临床上获得的肯定结论，或者是其他的一些在临床工作中 获得的公认的诊断标准。 如对冠心病的诊断金标准是冠脉造影(CAG)；诊断胆结石的金标准是手术所见；一般诊断肿瘤的金标准是病理活检。一般以全国性学术会议确定的标准或中华医学会等权威性学术团体确定的标准为准。

1.2 选择研究对象

研究对象包括两组，一是用金标准对研究疾病诊断为“有病”的病例组；二是用金标准证实无研究疾病 “无病”的对照组；

病例组包括各种类型的病例，如不同年龄、性别、病变程度、病情严重程度等，不同病程阶段的，有无并发症；还应包括临床上症状典型和不典型。对照组选择具有与病例组相似的临床表现，容易混淆的其他病人，一般不选择正常人群。这里的病例不是从人群中随机选择的，也不是从门诊患者中随机选择的，而是经过临床初步判断，高度怀疑为某病的患者。

1.3 选择适宜足够的样本量

诊断性研究要求有一定数量的观察对象，即样本量. 诊断性研究的最终结果用配对计数资料四格表的形式反映。故诊断性研究样本量的估算完全可以参照统计学要求计算或按照的公式计算，或按配对计数资料的样本量估算公式进行。

1.3.1首先确定样本量的估算的参数

容许的误差（δ）：在率的调查中，确定样本的率(p)和总体率(P)的最大容许误差为多少。

显著性水平（容许误差的概率α）：一般取0.05或0.01。

总体标准差(P)：根据以往的资料或小规模预调查的结果进行估计.

1.3.2 公式计算（对率做抽样调查时计算样本量公式）

公式： n=（Uα/δ） /P（1－P）

式中：δ为容许的误差：即允许样本率(p)和总体率(P)的最大容许误差为多少。P为样本率。

1.4 盲法原则

诊断试验与金标准的比较应在盲法同步的情况下进行，即试验操作者、结果判断者、报告单填写者均不知道“有病”的病例组或 “无病”的对照组；以及接受的处理措施，否则容易受主观因素影响，使结果发生偏倚，影响结论的可靠性。

1.5确定观察指标和对比分析方法

1.5.1 客观指标。用仪器或试剂进行测量或测定，如体温、血压、血糖浓度、心电图、影像学检查、血尿常规检查等。

1.5.2 主观指标。医生主观判断或病人主诉，如疼痛、不舒服、失眠等。

1.5.3 分析方法。用四个表将结果进行对比分析，计算有关指标，进行统计学处理。

2. 临床诊断性试验的评价

2.1 真实性（又称准确性）

真实性是指临床诊断性试验所取得的结果与实际情况相符合的程度。主要评价指标有敏感度、特异度、误诊率和漏诊率等。

表1 诊断性研究评价四格表

2.1.1 灵敏度与漏诊率：敏感性和漏诊率相互弥补，灵敏度越高，漏诊率就越低，反之亦然。

灵敏度又称真阳性率。是指一项诊断试验正确判断病人的能力，在病例组中被判为有病的比例。敏感性越高，漏诊的可能性

灵敏度= a/a+c×100%　　　

漏诊率又称假阴性率。是指在病例组中，被一项诊断试验将实际有病的人判为无病的比例。

漏诊率=1-灵敏度=c/a+c×100%　

2.1.2特异度与误诊率：特异度和误诊率相互弥补，特异性越高，误诊率就越低，反之亦然。

特异度又称真阴性率。仅与非病例组有关。是指在对照组中，被一项诊断试验将实际无病的人判为无病的比例。特异性反映一项诊断试验能正确排除某病的能力。特异性越高，对无病的判断能力越强，误诊的可能性就越小。

特异度=d/b+d×100% 

误诊率又称假阳性率。是指在对照组中，被一项诊断试验将实际无病的人判为有病的比例。

误诊率=1-特异性=b/b+d×100% 
2.1.3 似然比：诊断试验结果阳性有病人的概率与无病的比值可通过似然比表示。

阳性似然比：是真阳性率与假阴性率之比的倍数。表示结果呈阳性时患病与不患病机会的比例，比值越大，阳性结果与患病率联系越强，被检查出患病的概率越大。反映敏感性和特异性两者的特性，不受患病率的影响，是比敏感性和特异性更为稳定的指标.

阴性似然比：表示错判阴性的可能性是正确判断阴性可能性的倍数，即假阴性与真阴性之比。此值越大，阴性结果与无病的联系越强。

阴性似然比 =c/a+c/d/b+d×100% （漏诊率/特异度）

2.1.4 Jouden指数又称正确指数：Jouden指数的取值范围在0～1之间，Jouden指数愈大，说明该诊断试验的诊断价值就愈高. Jouden指数为1时，说明病例组与对照组的诊断完全符合。

Jouden指数= a/a+c+b/b+d=1-漏诊率-误诊率
2.2 可靠性

可靠性：是指相同条件下同一诊断试验对相同人群重复试验获相同结果的稳定程度。可靠性高，说明试验结果受随机误差的影响不大。评价可靠性的指标为符合率，又称一致率、真实性、准确率。表示观察值与金标准诊断结果的符合程度。是指一项诊断试验检出的真阳性和真阴性例数之和占病例组与对照组病例总数的比例。反映了灵敏度和特异性这两个基本特性。一般来说，灵敏度、特异性越高，准确性就越高，误诊率和漏诊率之和就越小。

符合率=a+d/a+b+c+d×100%

2.3 预测值

预测值又称诊断价值。是指在已知试验结果（阳性或阴性）的条件下，表明有无疾病的概率，说明试验结果为阳性（或阴性）时，有多少概率有病（或无病）。

2.3.1阳性预测值：又称预测阳性结果的正确率，是指诊断试验结果阳性的患者中，真正患病的例数所占的比例。阳性预测值越高，诊断价值越高。

阳性预测值=a/a+b×100%

2.3.2阴性预测值：又称预测阴性结果的正确率，是指诊断试验阴性结果的患者中，真正没有患该病的例数所占的比例。阴性预测值越大越好。

阴性预测值=d/c+d×100%
3.提高诊断试验效率的方法

选择患病较高的人群进行

预测值的大小受诊断试验灵敏度、特异性及待诊疾病患病率的影响。但当灵敏度和特异性特异度一定时，主要受患病率的影响。选择患病较高的人群（高危人群、职业人群、特殊暴露人群）进行检查，设立专科门诊合病房进行检查可获得较高的阳性预测值。

联合试验

为了提高诊断效率，医生可同时做几项试验对同一疾病的诊断，通常采用2个或2个以上的诊断试验，根据每个试验的结果综合判断最后诊断结果。

平行试验

平行（并联）试验。指同时做几项试验，只要有一个试验呈现阳性即诊断为阳性。其优点是灵敏度增高，漏诊率降低；但同时特异度降低，误诊率增高。在临床工作中，当医生需要迅速对疾病做出诊断、漏掉一个病人后果严重时可采取并联试验。

3.2.2 系列试验

系列（串联）试验。指同时做几项试验，全部实验结果均为阳性，最后结果才能判为阳性。其优点是特异性增高，误诊率降低；缺点为灵敏度降低，漏诊率增高。该方法主要用于不需要迅速做出诊断的慢性病，当误诊能造成严重后果时，应该用串联试验。若诊断方法价格昂贵或有危险性，可先用简便、安全的试验，提示有病的可能性时，才进一步做价格昂贵的试验