索托拉西布（Sotorasib，AMG-510）——全球首款专门针对KRAS突变的靶向药

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，也是我国恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的疾病。所有肺癌的80%以上为非小细胞肺癌（NSCLC），其中包括鳞癌、腺癌和大细胞癌等，这类肺癌细胞具有生长分裂较慢、扩散转移较晚的特点。KRAS（Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源）突变是非小细胞肺癌中最常见的突变之一（约占25%）。

什么是KRAS基因？

KRAS基因编码尿苷三磷酸酶（GTPase），正常情况下，这种酶通过耦合细胞膜生长因子受体与细胞内信号通路和转录因子起到调节信号转导的分子开关作用。当KRAS突变时，GTPase内在活性被破坏，活性鸟苷三磷酸（GTP）转为非活性的鸟苷二磷酸（GDP），参与肿瘤细胞的生长和存活。另外，KRAS突变通常与靶向治疗耐药性和肿瘤患者的不良预后有关。

其中，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是KRAS突变中最常见的类型（41%），可能导致包括吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼等在内的多种靶向药耐药。KRAS G12C突变不仅见于非小细胞肺癌（13%），还发生在结直肠癌（3%）和其他实体肿瘤患者中。

KRAS突变的治疗效果并不理想

虽然KRAS G12C突变在非小细胞肺癌患者中很常见（每8个非小细胞肺癌患者中就有一个是KRAS G12C突变），但是其治疗方案有限，化疗仍然是主要治疗手段。一线治疗失败后，后续可选择的治疗不多。

全球首款针对KRAS基因突变的靶向药

扭转局面

2021年5月28日，美国FDA加速批准安进公司研发的索托拉西布（Sotorasib，商品名：Lumakras，药品编码：AMG-510）上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者至少接受过一种全身性治疗。这款药物是经过近40年研究后批准的第一个KRAS靶向疗法，也是唯一一个批准用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的靶向药物。

适用人群

用于治疗经检测确定患有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者，这些患者之前至少接受过一次全身性治疗。

临床试验数据：

①索托拉西布在FDA的加速获批基于CodeBreaK 100的I/II期临床研究结果。

• 研究人员对124名局部晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者使用960mg剂量的索托拉西布，这些患者在接受免疫治疗和/或铂类化疗后出现疾病进展。结果显示客观缓解率为36%，其中58%的患者缓解持续时间为6个月或更长。

②索托拉西布在欧盟的获批基于CodeBreaK 100的II期临床试验研究。

• 在124例既往接受过化疗和/或免疫疗法、出现疾病进展的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中，研究显示治疗效果优异：客观缓解率（ORR）为37.1%，疾病控制率（DCR）为80.6%，中位持续缓解时间为11.1个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月，中位总生存期（mOS）为12.5个月。

作用机制

索托拉西布能够特异性、不可逆转地抑制KRAS G12C，仅在KRAS G12C肿瘤细胞系中阻断KRAS信号传导、抑制细胞生长并促进细胞凋亡。而且，索托拉西布对KRAS G12C的抑制在体内和体外均能发挥作用。

使用方法和剂量

推荐剂量：

• 每日一次，口服960mg（8片，120mg/片）；

使用方法：

• 随餐或不随餐，整粒吞服，不要咀嚼、压碎或分裂药片。

注意：

1. 如果漏服超过6小时，第二天按处方服用下一剂；

2. 如果服用后呕吐，不需再服额外剂量，第二天按处方服用下一剂。

不良反应

最常见的不良反应(≥20%）

腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性和咳嗽。

最常见的实验室检查结果异常(≥25%）

淋巴细胞减少、血红蛋白减少、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、钙减少、碱性磷酸酶升高、尿蛋白增加和钠减少等。

注意事项

1、肝毒性

Lumakras可引起肝毒性。开始用药后的前三个月，每3周监测一次肝功能（ALT、AST和总胆红素），然后每月监测一次或根据临床指征，对出现转氨酶和/或胆红素升高的患者进行更频繁的监测。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用Lumakras。

2、间质性肺疾病(ILD)/肺炎

Lumakras可引起严重ILD/肺炎。监测患者新出现的或恶化的肺部症状（如呼吸困难、咳嗽、发热等）；对于疑似ILD/肺炎患者，立即停用Lumakras，如未发现其他潜在ILD/肺炎原因，则永久停用Lumakras。

药物相互作用

1、抑酸药

避免与质子泵抑制剂（PPI）和H2受体拮抗剂联合使用。如果无法避免使用抑酸药，在局部抑酸药使用前4小时或后10小时服用Lumakras。

2、强效YP3A4诱导剂

避免与强效YP3A4诱导剂联合使用。

3、CYP3A4底物

避免与CYP3A4底物联合使用。最小浓度变化可能会导致“第五疗法”失败。如果无法避免联合用药，则根据处方信息调整底物剂量。

4、P-gp底物

避免与P-gp底物联合用药。最小浓度变化可能会导致严重毒性。如果无法避免联合用药，则根据处方信息减少底物剂量。

特定人群的使用

哺乳期：建议不要母乳喂养。

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