NATURE：宿主自噬促进肿瘤生长

Tags: 自噬肿瘤作者：海北更新：2018-11-17

自噬是一种捕获细胞内成分，并将其输送到溶酶体的过程。在那里细胞组分被降解和再循环，以维持新陈代谢，并在饥饿期间实现生存。成年小鼠中，基本自噬基因Atg7的急性全身缺失会导致全身性代谢缺陷，表现为饥饿不耐受和白色脂肪组织，肝糖原和肌肉质量的逐渐丧失。

已有的研究显示，癌细胞也受益于自噬。基本自噬基因的缺失削弱了原发性癌症模型中自发性肿瘤的代谢，增殖，存活和恶性程度。比起肿瘤特异性自噬缺失，急性系统性缺失Atg7或急性系统性过表达显性阴性ATG4b可以诱导KRAS驱动的癌症更大的消退，这表明宿主自噬促进肿瘤生长。

最近，研究人员发现，Atg7的宿主特异性缺失损害了多个同种异体移植肿瘤的生长，尽管并非所有肿瘤细胞系都对宿主自噬状态敏感。宿主中自噬的丧失与循环精氨酸的减少有关，并且由于精氨基琥珀酸合成酶1的表达缺乏，敏感的肿瘤细胞系是精氨酸营养缺陷型的。

血清蛋白质组学分析鉴定了Atg7缺陷宿主循环中的精氨酸降解酶精氨酸酶I（ARG1），并且体内精氨酸代谢追踪证明血清精氨酸降解为鸟氨酸。ARG1主要在肝脏中表达，并且可以从肝细胞释放到循环中。

肝脏特异性缺失Atg7产生循环ARG1，并降低血清精氨酸和肿瘤生长。宿主中Atg5的缺失同样降低了循环精氨酸和抑制肿瘤发生。这表明该表型特异于自噬功能，而不是Atg7的缺失。在Atg7缺陷宿主中添加精氨酸膳食补充剂部分恢复了循环精氨酸和肿瘤生长的水平。

因此，宿主中的自噬缺陷导致ARG1从肝脏释放，以及循环精氨酸的降解，这对于肿瘤生长是必需的。这表明了癌症的代谢脆弱性。

原始出处：

Poillet-Perez L et al. Autophagy maintains tumour growth through circulating arginine. NATURE 2018, DOI: 10.1038/s41586-018-0697-7.

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