继牛津大学顶级新冠疫苗动物试验失败后，Science同日连发两篇论文称疫苗研发迎来新突破

原创 Lydia 梅斯医学

导语：开发新冠疫苗是可行的，也期待能尽快有成功的好消息。

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截至5月11日，世界卫生组织的官网上已经备案了110个正在研发的新冠肺炎疫苗，其中已经进入临床试验的共有8个。其中4个来自中国研发团队，3个来自美国，一个来自英国。截至20日，世卫组织召开新冠肺炎例行发布会，世卫组织卫生紧急项目技术主管玛丽亚·范·科霍夫表示，目前已有超过120个候选疫苗正在研发，实际数量肯定还要更多，其中一些正在进行临床评估。

来源：WHO

疫苗研发一直是大家比较关注的话题，5月13日，预印版网站BioRxiv上发表了一项名为ChAdOx1 nCoV-19 vaccination prevents SARS-CoV-2 pneumonia in rhesus macaques（ChAdOx1新冠疫苗接种可预防恒河猴感染新冠肺炎）的文章，也就是备受大家期待的牛津大学疫苗的研究成果。牛津大学詹纳研究所披露了相关重组黑猩猩病毒（ChAdOx1）新冠疫苗猴子试验数据，称他们用低剂量的疫苗就能对受到新冠感染风险的猴子起到保护作用，并希望推进大规模人体安全试验。

ChAdOx1 nCoV-19 vaccination prevents SARS-CoV-2 pneumonia in rhesus macaques. doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.13.093195

论文称，研究人员在广泛接触病毒的所有恒河猴的鼻分泌物样本中都检测到了新冠病毒的核酸，且接种牛津疫苗的实验组病毒载量与未接种疫苗的对照组没有区别。

另外，在进行临床体征跟踪时，研究人员发现，在感染病毒后的七天里，属于实验组的6只恒河猴当中，有3只在临床上表现出呼吸急促的症状，另外3只在临床上与对照组没有区别。通过对猴子肺部病毒载量的检测，研究人员还在2只实验组、3只对照组的恒河猴肺部灌洗液中检测到了病毒核酸。不过，对照组中有2只恒河猴出现了一定程度的间质性肺炎，实验组则全部没有。动物试验的详细结果表明，ChAdOx1 nCoV-19疫苗不能阻止猕猴感染病毒，也不能阻止动物将感染传播给其他人。

图1.ChAdOx1 nCoV-19疫苗接种后再感染SARS-CoV-2的恒河猴的临床症状和病毒载量。doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.13.093195

但由论文数据得出的结论遭到了许多专家的质疑，在哈佛医学院前教授、基因组学领域顶级专家William Haseltine看来，上述试验结果表明，牛津疫苗无法对新冠病毒提供作为疫苗黄金标准的“消除性免疫”保护，但可以提供部分免疫。“试验的鼻分泌物样本数据表明，在遭受新冠病毒攻击时，所有接种疫苗的恒河猴都受到了感染，实验数据无法支持论文标题。”

诺丁汉大学分子病毒学教授Jonathan Ball则进一步表示，牛津疫苗数据表明，该疫苗可能无法阻止病毒在感染者之间传播。“实验组和对照组鼻分泌物病毒载量相同，这一点非常重要。如果同样的情况发生在人类身上，那么接种牛津疫苗也无法阻止病毒传播。”

除了鼻分泌物样本数据之外，Haseltine还在文章中提到，牛津大学论文另一个令人不安的结果在于，研究中通过连续血清稀释对病毒复制的抑制作用显示，该疫苗的中和抗体滴度极低。”通常来看，有效疫苗的中和抗体可以稀释1000倍以上仍然保持活性，但在牛津疫苗试验中，在中和抗体丧失活性前，血清只能稀释到4-40倍。”

不过，在Haseltine看来，从已发表的数据来看，腺病毒载体疫苗似乎不如灭活疫苗。但他也提出，尽管牛津疫苗并未保护动物免受感染，但确实能够缓解疾病。

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然而，5月20日，Science上连发两篇论文称：哈佛医学院旗下的贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）开发了一种DNA疫苗，发现接种后的恒河猴体内产生了抗体，且可以有效防止新冠病毒的感染。此外，他们还发现，从新冠病毒感染中康复的恒河猴，同样可以产生免疫力，防止病毒的再次感染。

DNA vaccine protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Doi: 10.1126/science.abc6284

SARS-CoV-2 infection protects against rechallenge in rhesus macaques. Doi: 10.1126/science.abc4776

在第一个研究中，研究者构建了一套表达不同形式SARS-CoV-2 Spike (S)蛋白的DNA疫苗原型，并评估了它们对恒河猴SARS-CoV-2病毒的免疫原性和保护效力。研究者用DNA疫苗对35只成年猕猴(6-12岁)进行免疫，分为以下几组: S (N = 4), S.dCT (N = 4), S.dTM (N = 4), S1 (N = 4), RBD (N = 4), S.dTM.PP (N = 5)和sham对照组(N = 10)。动物于第0周和第3周分别以肌注方式接种5 mg DNA疫苗，不加佐剂。第5周加强免疫后，采用ELISA法观察S特异性结合抗体和中和抗体。

结果显示，接种了疫苗的猴子体内，很快出现了中和性抗体，且抗体的滴度与已康复患者的体内抗体滴度相当。

图2. 接种疫苗的恒河猴体液免疫反应。DNA vaccine protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Doi: 10.1126/science.abc6284

接种的3周后，研究人员们将这35只猴子暴露于新冠病毒之下。后续分析发现，接受接种的25只恒河猴，其体内病毒载量都比对照组显著更低。在这25只猴子里，有8只体内检测不出新冠病毒的存在，剩下的17只猴子病毒载量也不高。且可以看出，猴子的抗体水平越高，体内的病毒水平就越低。这表明中和抗体有可能起到了保护的作用。

图3. 感染SARS-CoV-2病毒的恒河猴的病毒载量。可以看出，相比对照组（图A），接种疫苗的猴子，其病毒载量有明显降低（图B和图C）。DNA vaccine protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Doi: 10.1126/science.abc6284

第二项研究指出，从某些病毒感染中恢复过来的个体通常会产生病毒特异性抗体反应，为再次暴露提供强有力的保护性免疫，但有些病毒不会产生保护性的自然免疫，如HIV-1。有些可能存在部分自然免疫，如普通感冒冠状病毒229E。然而，目前还没有数据表明，从SARS-CoV-2感染中恢复的人是否可以避免再次接触这是一个关键问题，对疫苗开发、公共卫生战略、以抗体为基础的疗法以及群体免疫的流行病学建模都具有深远影响。

本研究结果表明，SARS-CoV-2在恒河猴中的感染诱发体液和细胞免疫反应，并产生了对再感染的保护和记忆免疫反应。