王晓稼教授：探路前方，且看mTORi和PI3Ki如何逆转内分泌耐药

2019ASCO大会上，MONALEESA-7研究历史性地展示了Ribociclib一线治疗晚期HR阳性乳腺癌的OS获益，CDK4/6抑制剂延缓内分泌耐药进程再获里程碑式的阳性结果。欣喜之余，专家们的目光也开始延伸到内分泌耐药乃至CDK4/6抑制剂进展后的治疗选择。SOLAR-1和BYLieve研究中PI3K抑制剂Alpelisib的积极探索，向世人展示了另一条通向逆转内分泌耐药的康庄大路。

内分泌治疗对HR阳性的晚期乳腺癌是一个很重要的手段，以前有选择性雌激素受体调制剂（SERM制剂）和AI类药物，近年来，尽管有了氟维司群的一线选择，临床上，在那些经过AI作为辅助内分泌治疗进展的患者中，我们已经发现不少患者出现了内分泌耐药。在氟维司群还没有上市的时候，临床会选择换一个AI药物作为解救治疗，这样的选择对于真正内分泌耐药的患者，实际疗效非常差。从早期报告的BOLERO-2研究结果可以看到，依西美坦单药组的PFS只有3.2个月，而依西美坦联合依维莫司组的PFS明显延长（3.2个月vs.7.8个月），这说明，联合靶向治疗的手段可以让这类内分泌耐药的患者PFS显着延长，开启了逆转内分泌耐药的时代。

虽然，后续的探索也很多，但真正能够逆转内分泌耐药的新药并不多见。近年来出现的联合CDK4/6抑制剂一、二线治疗均显着延长了内分泌治疗的PFS，前者（一线治疗）延缓了内分泌治疗耐药，后者（二线治疗）是逆转了内分泌治疗的耐药。我们还需要寻找更多新的治疗手段，比如今年ASCO大会报道的HDAC抑制剂或PI3K抑制剂等相关研究，都为我们逆转内分泌耐药提供了参考策略，推动我们真正走进逆转内分泌耐药的时代。

通过对内分泌耐药的病人进行基因检测，可以发现这类患者中有很多基因的突变，这可能是我们证明内分泌耐药的依据。但是针对这类突变我们如何来选择逆转的策略，现在确实还找不到较多好的手段，比如通过以往的PALOMA-3研究可以看到，针对ESR1突变的病人，AI的治疗效果较差，氟维斯群相对更好。其他一些针对性的治疗还在探索中。

今年ASCO公布的SAFIRTOR研究让我们看到一个新的生物标志物——p4EBP1基因。在这项研究中我们看到p4EBP1高表达的患者，接受依维莫司联合依西美坦的治疗可以获得更长的PFS（p4EBP1高表达vs.低表达：9.3vs.5.8个；p=0.02；图1）。针对mTOR抑制剂，积极寻找有效的生物标志物，对后续探索逆转内分泌耐药的机制是一个很好的开端。

我们一直在关注PI3K/Akt/mTOR信号通路，比如较早前靶向于该信号通路下游的mTOR抑制剂依维莫司等，很多前期的研究都在探索这条通路上的突变，可能是一个很重要的内分泌耐药机制之一，但针对这些突变点的抑制剂，在多个临床研究产生了很多的困惑，疗效不好，而毒副反应很大。而且，PI3K有α/β/γ/δ等很多种亚型，不同靶点药物的反应也是不一样的。

今年ASCO大会前夕NEJM报道了SOLAR-1研究的结果，对于PIK3CA突变患者，PI3Kα选择性抑制剂Alpelisib实验组和安慰剂对照组中位随访20个月时的PFS分别为11.0个月和5.7个月（图2）。SOLAR-1研究告诉我们这类靶向药物还是能够改变临床实践的。基于这个研究的结果，最近Alpelisib成为了第一款被FDA批准用于HR阳性晚期乳腺癌的内分耐药人群的PI3K抑制剂，也给了我们很多信心，继续研究这条通路可能会改善晚期患者内分泌治疗的疗效。

此次ASCO大会公布的BYLieve研究则主要是针对CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者进行探索。BYLieve研究则是一项多中心、开放标签、两队列的非比较性研究。主要入组对象为携带PIK3CA突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌，对CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗时或治疗完成后发生疾病进展的患者。此次报告了随访≥6个月的结果，提示Alpelisib联合内分泌治疗显示了良好的治疗反应（图3）和安全性。我们知道CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗可以显着延长患者生存期，在此基础上发生进展后继续应用后线的PI3K抑制剂能够得到明确的生存获益，成为了逆转内分泌耐药的重要策略。

大约40%的HR阳性患者存在PIK3CA突变，从而导致内分泌治疗耐药性和疾病进展；SOLAR-1研究已经看到AI耐药后Alpelisib+FUL一线治疗的获益优势。基于SOLAR-1研究，FDA于近日批准Alpelisib+FUL用于PIK3CA突变、在内分泌治疗期间或之后出现疾病进展的绝经后晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者。这提示我们要对这此类人群尽可能进行分子分型和基因突变的详细分析，对于PIK3CA突变的患者是可以通过靶向治疗获益的。

通过基因检测以明确耐药类型或原因，从而指导临床药物的研发以及临床治疗。最近我们看到在CDK4/6抑制剂治疗以后，很多的基因是上调的，上调比例大概10%左右，而且分布很广。说明在CDK4/6抑制剂治疗后发生进展的病人，需要进行更全面的检测，从而发现一些有意义的突变，找到针对性的药物进行治疗。这是以后逆转内分泌治疗耐药的一些关键手段。所以，在批准Alpelisib的同时，也伴随了基因检测诊断的试剂盒的批准，说明这都是一对一的，我们要进行更深入的基因突变检测的研究，来指导我们临床实践。

来源： ioncology

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