Nature：类风湿关节炎的关键治疗新靶点被发现

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，简称RA）是一个主要影响关节的长期慢性疾病。它通常导致关节发热、肿胀和疼痛。类风湿性关节炎的成因不明，目前认为可能与机体免疫反应和炎性反应异常有关。现有治疗主要以缓和病情为主，包括控制类风湿药物、消炎药及镇病药等。关于其发病机制和有效治疗方法，有待进一步研究。在美国，130万30至60岁的成年正受到该疾病的困扰。类风湿性关节炎不仅会损伤关节，更严重的是，会增加心脏病、中风及感染的可能性。

滑膜（synovial）是一种关节周围的间充质组织，主要由成纤维细胞组成，包括内层（LL，lining layer）和亚内层（SL，sublining layer）。最近的研究表明，在类风湿性关节炎中，亚内层中的一部分成纤维细胞的发生了扩张，参与疾病进程。然而，这些成纤维细胞分化和扩张的分子机制尚不清楚。在类风湿关节炎中，滑膜成纤维细胞长期以来一直被认为是有希望的治疗靶点。但是，目前还没有直接针对滑膜成纤维细胞的治疗药物问世。

近日，哈佛医学院的Soumya Raychaudhuri和Michael Brenner团队在Nature杂志上发表题为Notch signalling drives synovial fibroblast identity and arthritis pathology的研究论文。

研究者首先确定NOTCH3信号在表达THY1的血管周围的和亚内层成纤维细胞分化中起关键作用。

研究者使用滑膜成纤维细胞和内皮细胞共培养的滑膜组织类器官（organoids）系统发现，这种位置特征是由内皮细胞所决定的。并且进一步通过对单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据分析，将研究重点确定在Notch信号通路。NOTCH3作为在滑膜成纤维细胞中高选择性表达的Notch信号通路受体，自然而然成为了最可能的目标。

图2. Notch信号通路决定滑膜成纤维细胞的位置特征

同时，研究者还发现NOTCH3信号传导有助于壁细胞（mural cells）和表达THY1的亚内层成纤维细胞的分化，而这一步骤是炎症性关节炎发展所必需的。作者用scRNA-seq检测Notch3在小鼠滑膜中的表达，并确定它仅限于壁细胞和成纤维细胞，与血管周围细胞中Notch受体激活增加一致，关节炎状态下，这些细胞的Notch信号活性评分明显比正常状态时高。

图3. 抑制NOTCH3减轻炎症性关节炎

敲除小鼠Notch3基因或使用抗体阻断NOTCH3信号时，能够明显缓解小鼠关节炎症，防止炎症性关节炎的关节损伤。

这些结果表明滑膜成纤维细胞的位置特性（positional identity）受到内皮细胞来源的Notch信号调节，而这种由基质间的信号互作正是炎症性关节炎中的炎症来源和病理学基础。

由此，本研究认为NOTCH3可能成为类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞分化和病理扩展中的关键受体，有望成为类风湿性关节炎潜在治疗靶点。

Onuora S在Nat Rev Rheumatol配了综述，赞扬了本研究的主要发现，认为NOTCH3作为RA治疗潜在的靶点的价值。

有关类风湿关节炎治疗靶点，一直是研究热点，除了目前已经上临床的TNFα，IL-6，IL-17，JAK1/2/3外，还有很多潜在新的靶点。

2015年，Nature上发表文章认为NLRP3可能成为类风湿关节炎治疗新靶点，详细见：Nature：NLRP3可能成为类风湿关节炎治疗新靶点

2015年，来自La Jolla Institute免疫及过敏研究所和加州大学圣地亚哥分校的Bottini博士发现，纤维状滑膜细胞的移动受到σ 酪氨酸磷酸受体蛋白酶 (RPTPσ)调控，这种细胞在纤维状滑膜细胞表面高度表达。通常情况下，RPTPσ与细胞表面的蛋白聚糖相互作用，不具有活性。Doody 博士发现，如果RPTPσ脱离蛋白聚糖，它将减弱纤维状滑膜细胞对关节软组织的伤害。Doody博士还表示：“如果我们可以激活RPTPσ，它将作为一个特殊工具，抑制滑膜细胞在类风湿性关节炎患者身上的转移和入侵。”研究人员在细胞外合成大量小片段RPTPσ’s作为分子诱饵，与蛋白聚糖相互作用，占据RPTPσ结合位点，使其达到饱和以不再结合多余的RPTPσ。通过对临床前类风湿性关节炎模型的观察，研究人员发现分子诱饵可减轻病症。详细见：STM: 类风湿性关节炎治疗发现新靶点

2016年，诺华生物医学研究所（NIBR）的科学家们揭示，一种叫做“琥珀酸受体 GPR91”的分子参与类风湿性关节炎的炎性反应，并揭示了该分子信号通路介导炎性反应的具体机理。 GPR91分子因而被认为是治疗类风湿性关节炎的潜在药物靶点。相关成果已发布在 《Journal of Experimental Medicine》期刊上。

人体细胞的能量代谢，包括有氧环境下的有氧代谢和无氧环境下的糖代谢，可以像混合动力汽车那样，按周围环境切换动力来源。其中糖代谢与炎症应激密切相关。

在炎性应激环境下，介导类风湿性关节炎的关键炎性细胞巨噬细胞在切换为糖代谢供能时，一种称之为琥珀酸的代谢物迅速被转运到细胞外，可刺激机体免疫应答，促发类风湿关节炎；同时，他们认为，琥珀酸结合受体GPR91可以作为潜在有效的候选治疗靶点。因此，GPR91抑制剂或许是一种富有前景的候选药物。

原始出处：

Wei K, Korsunsky I, Marshall JL, Gao A, Watts GFM, Major T, Croft AP, Watts J, Blazar PE, Lange JK, Thornhill TS, Filer A, Raza K, Donlin LT; Accelerating Medicines Partnership Rheumatoid Arthritis & Systemic Lupus Erythematosus (AMP RA/SLE) Consortium, Siebel CW, Buckley CD, Raychaudhuri S, Brenner MB. Notch signalling drives synovial fibroblast identity and arthritis pathology.Nature (IF: 43.07). 2020 Jun;582(7811):259-264. doi: 10.1038/s41586-020-2222-z.

Onuora S. Synovial fibroblast expansion in RA is driven by Notch signalling.Nat Rev Rheumatol . 2020 Jun 8. doi: 10.1038/s41584-020-0453-x.