曹雪涛院士揭示天然免疫功能调控新模式

细胞内的MHCⅡ类分子与CD40、Btk相互作用

　　我国科学家在天然免疫学领域又获新发现。4月21日最新一期《自然—免疫学》（Nature Immunology）杂志以封面标题论文的形式，发表了中国工程院院士、医学免疫学国家重点实验室主任曹雪涛率领的第二军医大学免疫学研究所、浙江大学医学院免疫学研究所和中国医学科学院的研究团队的研究论文。该论文报道了免疫学中的重要经典分子——主要组织相容性复合物（MHC）Ⅱ类分子具有新的非经典功能，即能够通过维持激酶Btk持续激活的方式，而增强抗感染天然免疫应答反应。

　　在同期《自然—免疫学》配发的专题评论中，加拿大蒙特利尔大学教授Walid Mourad在《MHCⅡ类分子的意想不到的功能》一文中评价，“该论文为人们深入、全面认识MHCⅡ类分子的非经典免疫功能及其作用机制提出了新的方向”。此外，新一期出版的《自然—免疫学综述》（Nature Reviews Immunology）也为此论文发表了题为《隐藏在细胞内的MHCⅡ类分子的新功能》的评论，认为该工作为天然免疫识别及其信号转导领域增添了新的认识。　

　　据专家介绍，抗感染天然免疫识别机制以及功能调控的研究并据此指导新型疫苗设计和抗感染药物研发，是当今免疫学领域的前沿性重要科学问题。作为一种重要的免疫识别受体，Toll样受体（TLRs）能够识别并感知病原微生物的组分和入侵机体，并迅速触发天然免疫应答；另一方面，病原微生物也可通过干扰 TLRs活化而达到免疫逃逸的目的。“目前，对于TLRs充分活化及如何有效触发天然免疫应答的分子机制尚不十分清晰。”“MHCⅡ类分子除了抗原提呈的经典功能之外，还有什么新功能？”　　

　　曹雪涛小组提出了抗原提呈细胞有效表达MHCⅡ类分子是否为天然免疫所必需，即病原微生物是否可以通过下调抗原提呈细胞有效表达MHCⅡ类分子而逃逸免疫系统的杀伤和清除问题。通过一系列体内外功能试验，发现MHCⅡ类分子可显著促进TLR信号激活的巨噬细胞和树突状细胞产生炎性细胞因子，MHCⅡ类分子缺陷小鼠天然免疫功能显著低下。他们还通过质谱分析发现，MHCⅡ类分子通过结合共刺激分子CD40，进而与酪氨酸激酶Btk相互作用，从而维持 Btk持续活化，最终通过激活的Btk与TLR通路中重要接头蛋白分子MyD88和TRIF相互作用，促进TLR触发的天然免疫应答反应。

　　该研究揭示了MHCⅡ类分子除了经典的抗原提呈功能之外，还具有通过调控TLRs信号通路参与天然免疫反应的新功能，所发现的MHCⅡ类分子结合CD40和维持激酶Btk持续活化的分子机制，为新型抗感染疫苗设计及寻找免疫治疗新途径提出了新的方向和思路。

       相关链接：Intracellular MHC class II molecules promote TLR-triggered innate immune responses by maintaining activation of the kinase Btk