最近大规模的基因测序工作已经确定了在富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)的清除途径中发挥作用的罕见的编码基因变异,该清除途径可以预防冠心病(CHD),并且独立于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。洞察这些变异的保护机制可能有助于开发降低TRL水平的新疗法。APOC3 基因编码apoC-III,是甘油三酯(TG)脂解和残余TRL清除的重要抑制因子。
近日,权威杂志Nature Medicine上发表了一篇研究文章,研究人员在这里报告一个详细的通过APOC3 Ala43Thr(A43T)变异来降低TRL的机制,其是APOC3变异中报道的唯一一个能降低TG和预防CHD的错义突变(而不是蛋白截断)。
研究人员发现,人类APOC3 A43T基因杂合子和表达人类APOC3 A43T基因的小鼠可以明显降低循环apoC-III水平。在小鼠中,这种减少是由于与A43T的apoC-III与脂蛋白结合受损,从而加速游离apoC-III在肾脏的分解代谢。此外,TRLs中减少的apoC-III水平会导致循环中TRLs清除加速。在这种保护机制的基础上,研究人员开发了一种靶向脂蛋白结合的人类apoC-III的单克隆抗体可以加速表达人类APOC3基因的小鼠循环中apoC-III的清除以及提高体内TRL的分解代谢。
这些数据揭示的一个APOC3基因错义突变导致循环TG水平降低的分子机制,从而预防冠心病。这种保护机制使开发作为一种新的治疗方法来降低apoC-III水平和循环TRL负担成为可能。
原始出处:
Sumeet A Khetarpal, et al. A human APOC3 missense variant and monoclonal antibody accelerate apoC-III clearance and lower triglyceride-rich lipoprotein levels.Nature medicine, 2017. https://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4390.html
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