JCO：激素治疗耐药后的新选择——依维莫司增强氟维司群在AI-抵抗、ER阳性的转移性乳腺癌中的疗效

Tags: 激素治疗乳腺癌依维莫司氟维司群作者：biubiugirl 更新：2018-04-24

内分泌治疗一定程度上延长了乳腺癌患者的生存，但有一部分患者会产生耐药，使其临床获益相当低。PrE0102研究发现mTOR通路抑制剂的使用可以改善这一情况。本研究旨在探索氟维司群这一雌激素受体阻滞剂联合mTOR通路抑制剂依维莫司对比安慰剂在AI耐药患者中的疗效。

背景

乳腺癌是全球女性最常见的肿瘤。内分泌治疗延长了转移性乳腺癌患者的生存时间。目前的内分泌治疗药物包括选择性雌激素受体（ER）调节剂（如：他莫昔芬）、芳香化酶抑制剂（AIs；如：阿那曲唑、来曲唑及依西美坦）和选择性雌激素受体阻滞剂（SERD;如：氟维司群）。可以增强AIs作用的药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司和CDK4 / 6抑制剂（eg：帕博西尼、ribociclib、abemaciclib）。ER信号改变和PI3K-Akt-mTOR通路上调导致AI抵抗的可能机制。

氟维司群可以结合、抑制和降解ER，比他莫昔芬的亲和力高100倍，并且能更有效地抑制雌激素信号传导，因此将它和其他通路的药物联用可能产生更好的作用。依维莫司是第一代mTOR抑制剂，与细胞内受体FKBP12结合的亲和力高。依维莫司-FKBP12复合物与mTOR相互作用可以抑制下游信号传导。在BOLERO-2 III期临床研究中，依维莫司加入皮质类固醇AI依西美坦可改善对非皮质类固醇AI（即：阿那曲唑和来曲唑）耐药患者的中位PFS，在随机的II期TAMRAD研究中，将其添加到他莫昔芬并应用于AI-抵抗的乳腺癌患者中，临床结局也有所改善。基于以上考虑，我们假设将依维莫司加入氟维司群比单独使用氟维司群更有效，并且氟维司群与依维莫司组合可能比依西美坦或他莫昔芬与之结合更有效。因此，我们进行了一项随机、双盲的II期临床研究，比较氟维司群与依维莫司或安慰剂对激素受体阳性且对AIs抵抗的转移性乳腺癌患者的疗效，这也是氟维司群治疗的常见指征。

患者和方法

入组人群包括绝经后的妇女，具有组织学或细胞学证实不可切除的局部晚期或转移性、ER阳性、HER2/neu阴性的乳腺癌，根据RECIST1.1标准有可测量和/或不可测量病灶，AI-抵抗（定义为接受辅助AI治疗时复发或进展）并且之前化疗的药物不超过一种。其他纳入标准包括年龄≥18岁，ECOG评分0至1，以及器官和骨髓功能良好。在签署知情同意书之前，允许患者在4周内接受最多两剂氟维司群。

这是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验。患者按1：1比例随机分配至氟维司群加依维莫司组或安慰剂组。分层因素包括ECOG评分（0或1）、疾病是否可测量（是或否）和既往接受化疗（是或否）。

所有患者按标准剂量接受氟维司群（500mg，肌注，第1周期的第1天和第15天，随后每个周期（28天）的第1天）。对于随机到依维莫司组的患者，剂量为每天口服10mg，持续治疗直到有疾病进展、不可接受的毒性或撤销知情同意的证据，最多接受12个周期（48周）治疗。接受了治疗的患者在48周后没有进展则揭盲。被随机分配至安慰剂的患者仅使用氟维司群。未规定预防性使用皮质类固醇口腔漱洗液。

本研究的主要终点是研究者评估的PFS，次要研究终点包括ORR，临床获益率（治疗起效或疾病稳定至少24周）和OS。

结果

患者基线特征

2013年5月至2015年11月，共有来自23个机构的131名患者接受随机，66名进入依维莫司组，65名进入安慰剂组。有2名患者随机分配到依维莫司组未接受任何方案治疗（一名患者撤回同意，一名患者由于体力状态恶化被认为不合格）。表1列出了131名入选患者的特征。在年龄（中位64岁vs59岁），ECOG评分（0/1, 61％/ 39％ vs 58％/42％）、既往化疗（17％vs 18％）、登记前接受氟维司群治疗（9％vs 8％）、既往CDK4/6抑制剂治疗（0％vs 3％）或存在肝转移（27％ vs 26％）等因素中并无差异。

PFS

加入依维莫司使中位PFS从5.1个月提高到10.3个月（HR=0.61 [95％CI，0.40-0.92];分层log-rank检验的P=0.02），达到主要研究终点。

ORR及临床获益率

依维莫司组有12个患者起效(18.2% [95% CI, 9.8% to 29.6%])，安慰剂组有8个(12.3% [95% CI, 5.5% to 22.8%])，并未达到统计学差异（P=0.47）。

依维莫司组的临床获益率为63.6% (95% CI, 50.9% to 75.1%)，安慰剂组仅有63.6% (95% CI, 50.9% to 75.1%)，有统计学差异（P = 0.01）

数据分析时有51例死亡，其中依维莫司组30例，安慰剂组21例。存活的80位患者中位随访19.3个月，预计依维莫司组的中位OS为28.3个月(95% CI, 19.5-29.6m)，安慰剂组为31.4个月(95% CI, 21.8-NR)，HR=1.31 [95％CI，0.40-0.92];分层log-rank检验的P=0.37，预示两组差异无统计学意义。

治疗信息及中止治疗的原因

表3总结了所用治疗的信息和治疗终止的原因。在截止日期之前，129名接受治疗的患者（依维莫司组567个周期和安慰剂组535个周期）共接受1102个周期的治疗。依维莫司的中位治疗周期为5.5（0-31），依维莫司组为7.5（1-31），氟维司群为5（1-14），安慰剂组为5（1-36）。依维莫司组患者的中位治疗持续时间为5.1个月（0-28.6m），氟维司群组为6.9个月（1.4-29.8m），安慰剂组为4.6个月（0.03-12.4m）及安慰剂组患者接受氟维司群为4.6个月（0.5-33.8m）。

依维莫司或安慰剂的剂量调整在依维莫司组高于安慰剂组，包括任何改变（66％vs 37％）、维持剂量（45％vs 22％）、减量（23％vs 3％）和由于依从性差漏服（14％vs9％）。治疗中断最常见的原因是疾病进展，依维莫司组有37名患者（58％）发生，安慰剂组中有49名患者（75％）发生。依维莫司和安慰剂各有13例患者（20％）和5例患者（8％）因不良事件而中止治疗。其他原因包括患者停药、症状性疾病进展（RECIST进展前）以及依从性差。在第48周揭盲时，之前接受依维莫司的所有患者在第48周后继续接受开放标签的依维莫司。

不良事件

表4总结了最严重的治疗相关的AE（所有等级）。与安慰剂组相比，依维莫司组中任何等级（发生率至少5％）最常见的AE包括口腔粘膜炎（53％vs12％）、疲劳（42％vs22％）、皮疹（38％vs5％）、贫血（31％vs6％）、腹泻（23％vs8％），高血糖（19％vs5％），高甘油三酯血症（17％vs3％）和肺炎（17％对0％），但3-4级不良反应并不常见。

在协议治疗期间或完成后30天内有3例死亡，其中依维莫司治疗组2例（1例败血症和1例心脏骤停），安慰剂组1例（心脏骤停），根据医师评定认为与治疗无关。

结论

本研究为依维莫司加入抗雌激素治疗，对激素受体阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌AI治疗抵抗的患者的疗效优于抗雌激素单独治疗提供了证据，并且氟维司群-依维莫司的组合代表了治疗AI-抵抗的疾病的新选择。

原始出处：

Kornblum N, Zhao F, Manola J, et al. Randomized Phase II Trial of Fulvestrant Plus Everolimus or Placebo in Postmenopausal Women With Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Metastatic Breast Cancer Resistant to Aromatase Inhibitor Therapy: Results of PrE0102. Journal of Clinical Oncology. April 2018:JCO.2017.76.933. doi:10.1200/JCO.2017.76.9331.

来源：肿瘤资讯

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