CSMO 2014 ：晚期肾癌分子靶向治疗研究进展

在7月4日的第八届中国肿瘤内科大会上，沈阳军区总医院全军肿瘤诊治中心的谢晓冬教授介绍了晚期肾癌分子靶向">分子靶向治疗研究进展。

肾癌是一种高度异质性恶性肿瘤，多年来一直威胁着人类健康。据美国2014年最新统计，全年肾癌发病人数达39140例，位居癌症发病排行榜第6位，死亡人数达8900例，是男性肿瘤患者的第十大死亡原因。其5年存活率约为69%，而出现转移患者仅为11%。

近年来，人们发现大部分肾透明细胞癌中细胞存在VHL基因的缺失或失活，从而引起HIF基因上调，导致PDGF、VEGF、CaIX等基因过度表达，这些肿瘤发生、发展的生物学机制有可能是肾透明细胞癌分子靶向治疗的应用基础。索拉非尼(Sorafenib)是全球第一个多靶点分子靶向治疗药物，是一种多激酶抑制剂，可选择性抑制某些蛋白受体，在肿瘤生长过程中起着“分子开关”的作用。临床先期研究显示索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体-β（PDGFR-β）、KIT和FLT-3等。由此可见，它具有双重抗肿瘤效应，可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长，同时又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。

目前，治疗晚期肾癌的另一个常用分子靶向药物是舒尼替尼，它是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物，其结合了终止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤两种作用机制，代表了新一代靶向治疗的问世。基于多项临床试验相互验证，舒尼替尼获得美国FDA授予的“快通道”审批地位。目前适应症主要包括晚期肾细胞癌和伊玛替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤。

此外，帕唑帕尼是一种酪氨酸激酶抑制剂适用于晚期肾细胞癌患者。先期研究发现它是一种多途径酪氨酸激酶抑制剂，在体外可抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR-受体的配体诱导自身磷酸化，在体内可抑制在小鼠肺中VEGF-诱导的VEGFR-2磷酸化。研究发现帕唑帕尼对靶向治疗（既往接受索拉菲尼、替西罗莫司、依维莫斯和贝伐珠单抗）失败后的晚期肾细胞癌患者具有一定疗效，毒副反应较轻且可耐受。

依维莫司和替西罗莫司同属mTOR特异性抑制剂，最近公布了一项评估mTOR抑制剂治疗晚期肾细胞癌患者基因变异与疗效相关性的研究结果，患者接受temsirolimus或everolimus治疗后，对种系DNA中 PIK3CA和mTOR存在的常见基因变异进行基因型鉴定，应用单核苷酸多态性进行标记，采用单变量Cox模型分析基因表型与患者PFS和OS之间的关系。结果发现遗传性PI3KCA基因变异与接受mTOR抑制剂治疗患者的PFS和OS密切相关。该研究结果为进一步探索基因表型在晚期肾细胞癌治疗选择和疗效预测中的作用打下了基础。

基于大量循证医学证据，人们现将BEV+干扰素（IFN）视为一线治疗mRCC的标准方案之一。近期法国A. Ravaud教授开展了比较EVE+BEV和BEV+IFN方案一线治疗mRCC疗效和安全性的Ⅱ期研究（RECORD-2）提示应用EVE+BEV和BEV+IFN方案一线治疗mRCC患者的PFS和耐受性均相似，2年随访后的终期OS结果值得关注。随后他还报道了RECORD-1 III期试验数据，证实与安慰剂相比，依维莫司可明显提高血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（VEGFr-TKI）难治性mRCC患者的中位PFS，且无论患者基线生物标志物水平如何，依维莫司均明显临床获益，而低水平VEGF-A可能是PFS延长的潜在预测因素。

Tivozanib(TIVO)是一种新型口服酪氨酸激酶抑制剂，可有效且选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2和3。既往TIVO II-III期药代动力学和药效学研究数据显示在用药第1周期第15天和第2周期第1天时患者的中位舒张压可增加5 mmHg。随着血清sVEGFR2水平明显下降，TIVO疗效增加。

令人期待的另一个新药BMS-936558可谓是2012年度转移性肾细胞癌治疗研究方面的一大亮点。BMS-936558作为一种完全人源化的单克隆抗体，可阻断活化T细胞表达的程序性死亡-1共抑制受体（PD-1），在最初I期临床研究中，BMS-936558对包括转移性肾细胞癌在内的多种实体瘤均显示了较好的治疗活性。

我国虽然是肾癌的低发国家，但国内患者早期表现不明显，大多数发现肾癌已处于疾病晚期，多已发生转移，丧失了手术的最佳时机，预后较差。近年来，随着索拉非尼和舒尼替尼等靶向药物的相继问世，为临床医生增添了一把抗癌利器，但患者是否能够从中获益？何种方案的疗效最佳？最佳治疗时机应如何选择？靶向药物联合化疗免疫治疗的疗效如何？等众多问题还困扰着广大临床医生，因而需要开展大量临床研究进行探索。