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帕金森病（PD）是第二种最常见的神经退行性疾病，影响到全世界500多万人。虽然黑质旁（SNc）多巴胺能神经元的逐渐丧失导致帕金森病的运动症状为运动迟缓、震颤和僵硬，但很大一部分帕金森病患者也会出现认知障碍和痴呆，对患者、其家人和医疗系统造成了高昂的经济和情感成本。在PD患者中，认知轨迹存在明显的异质性，使得预后困难，并为旨在改变疾病这一重要方面的临床试验带来障碍。
因此，迫切需要预测PD认知能力下降的生物标志物，特别是如果它们也能揭示一些PD患者而不是其他患者认知能力下降的发展机制。
图1 论文封面图
迄今为止，这种PD认知能力下降的生物标志物是稀缺的。在脑脊液（CSF）中，较高的磷酸化tau和较低的淀粉样β42与PD痴呆的高风险有关，较高的神经丝轻链（NfL）也可预测认知能力的下降。在血浆中，较高的NfL和较低的表皮生长因子水平都能预测PD的认知衰退。据报道，细胞外囊相关的tau和淀粉样β42也与PD的认知能力相关。此外，遗传变体也与PD的认知轨迹有关，其中APOE E4等位基因和PD相关的GBA变体对认知的影响重复性最高。
然而，迄今为止的研究有其局限性，阻碍了PD认知能力下降的生物标志物在临床上的转化。
藉此，宾夕法利亚大学的 Junchao Shen等通过利用一个多队列、多阶段的设计，从191名纵向跟踪的PD患者的940个血浆蛋白的筛选开始，来解决这些差距。
根据这些初步数据，他们在另外118名纵向随访的PD患者中验证了一个基于血液的3种蛋白的生物标志物面板（biomarker panel），证明无论研究的队列、使用的认知措施或生物标志物的测量方法如何，该蛋白面板都能富集出将经历快速认知衰退的PD患者。最后，他们进行了基于孟德尔随机化（MR）的分析，以探测这些新发现的生物标志物之一的因果关系的证据。
在108个发现队列的PD个体和83个复制队列的PD个体中，我们在一个基于适配体的平台上测量了940种血浆蛋白。
利用这两个队列中与随后的认知能力下降相关的蛋白质，他们训练了一个逻辑回归模型，以预测哪些PD患者在发现队列中表现出快速（>=蒙特利尔认知评估[MoCA]1分/年）与缓慢（MoCA<1分/年）的认知能力下降，并在复制队列中测试。我们开发了前3种蛋白质的替代检测方法，并在118名PD患者的验证队列中证实了它们预测认知能力下降的能力--定义为MoCA的变化或发生轻度认知障碍（MCI）或痴呆的发展。我们通过孟德尔随机化（MR）研究了顶级血浆生物标志物的因果影响。
图2 论文结果图
在验证队列中，只有3种蛋白（黑色素瘤抑制活性蛋白[MIA]、C反应蛋白[CRP]和白蛋白）的模型将快速与缓慢的认知衰退亚组分开，曲线下面积（AUC）为0.80。
根据这个模型，验证队列中处于认知能力下降风险最高四分之一的PD患者，其发生MCI或痴呆的可能性是最低四分之一的患者的4.4倍。
MIA单核苷酸多态性（SNP）rs2233154的基因型与MIA水平和认知能力下降有关，为MIA的因果影响提供了证据。
该研究的重要意义在于发现了：基于血浆的预测因子可识别出有认知能力下降风险的PD患者。MIA可能参与了认知能力下降的发展。
原文出处：
Shen J, Amari N, Zack R, et al. Plasma MIA , CRP , and Albumin Predict Cognitive Decline in Parkinson’s Disease. _Annals of Neurology_. Published online June 7, 2022:ana.26410. doi:[10.1002/ana.26410](https://doi.org/10.1002/ana.26410).
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