盘点：前列腺研究进展

Tags: 前列腺作者：AlexYang 更新：2019-04-30

前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Prostate Cancer P D：SPINK1表达在非裔美国人前列腺中富集并且与术后免疫浸润或者肿瘤结果无关

SPINK1分子亚型在非裔美国人（AA）前列腺恶性肿瘤（PCa）中要比欧裔美国人（EA）更为常见。有研究表明SPINK1表达与更富侵略性的疾病相关。然而，先前患者群体的大小、跟踪调查情况和种族差异限制了对SPINK1在AA男性中表达的理解。最近，有研究人员确定了根治性前列腺切除术（RP）后SPINK1亚型与种族和肿瘤结果的相关性。

研究包括了经历了RP的186名AA和206名EA男性，并根据病理等级进行匹配。研究发现，在AA男性和EA男性中，SPINK1阳性亚型占比分别为25% (45/186)和15% (30/206)。在SPINK1阳性和SPINK1阴性肿瘤对比或者种族对比中，病理等级、病理阶段、无生化复发生存或者无转移生存均没有差异。多变量分析表明了无论在AA男性或者EA男性中，SPINK1表达与BCR（AA： HR 0.99， 95% CI 0.56-1.75， p=0.976； EA： HR 0.88， 95% CI 0.43-1.77， p=0.720）和转移（AA： HR 0.79， 95% CI 0.25-02.49， p=0.691； EA： HR 1.55， 95% CI 0.58-4.11， p=0.381）不相关。另外，在SPINK1阳性和阴性肿瘤或者不同的种族中，周围CD3/CD8淋巴细胞密度也没有显著的差异。

最后，研究人员指出，SPINK1阳性亚型在PCa AA男性中要比EA男性更加常见。与之前的研究不同，他们发现无论在AA男性或者EA男性中，SPINK1蛋白的表达在RP后与更差的病理或者肿瘤结果不相关。

【2】Sci Rep：雄激素受体基因变异在循环无细胞DNA中作为生物标记在去势抵抗性前列腺癌中的应用研究

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的治疗范围迅速扩大。因此，当前需要开发非侵入性的生物标记来指导治疗。最近，有研究人员在血浆循环无细胞DNA（cfDNA）中建立了一种高敏感的方法来分析雄激素受体基因（AR）拷贝数（CN）和变异，并且评估CRPC患者的AR状态情况。

在VCaP细胞系（AR扩增后）基因组DNA（gDNA）稀释到1%时，可以通过数字PCR（dPCR）来检测AR的扩增情况。在LNCaP细胞系（AR T878突变）gDNA稀释到0.1%和1.0%后，可以分别通过dPCR和靶标测序方法来检测AR的变异情况。之后，研究人员在102名患者的cfDNA中分析了AR情况。研究发现，分别在47名和25名患者中检测到了AR的扩增和变异情况。作为一种生物标记，在预处理cfDNA中的AR变异与醋酸阿比特龙不良的响应相关，而与恩杂鲁胺无关。在41名患者的连续cfDNA分析中，大多数患者的基线AR变异在有效的治疗下减少，而一些患者的疾病仍旧存在恶化情况。

最后，研究人员指出，cfDNA中分析AR在治疗CRPC患者中是可行的并且信息丰富的方法。cfDNA也许可以成为CRPC精准医疗中有用的生物标记。

【3】Oncogenesis：CUL4B能够通过与SOX4形成正反馈循环促进前列腺癌恶化

怎样从恶性疾病中区分无痛性疾病在前列腺癌（PCa）的治疗中仍旧是一个巨大的挑战。Cullin 4B (CUL4B)是一种支架蛋白并且在多种人类恶性肿瘤中表现出了致瘤活性。最近，有研究人员利用PCa组织样本、细胞系和异种种植模型确定了是否CUL4B能够导致PCa恶化和转移。

研究发现，CUL4B的表达与PCa的恶化过程相关。CUL4B的表达能够促进PCa细胞的增殖、上皮间质转化和PCa细胞的转移，而CUL4B下调能够抑制上述作用。同时，CUL4B能够通过miR-204的表观遗传沉默来正调控PCa中的一个关键调控子SOX4。相反，SOX4能够通过转录激活来上调CUL4B的表达，从而完成一个正反馈通路。临床上，CUL4B+/SOX4+能够定义不良预后的PCa患者。生物信息学分析进一步阐释了Wnt/？-连环蛋白激活特性在CUL4B+/SOX4+患者亚群中富集。另外，Wnt抑制剂能够显著的减弱体内和体外试验中CUL4B的致瘤能力。

最后，研究人员指出，他们的研究阐明了CUL4B通过与SOX4互作形成正反馈调控途径，是恶性PCa的一个关键调控因。该调控途径可能在PCa的恶化过程中具有重要的作用。

【4】Prostate：未经激素治疗前列腺癌中tSTAT3、pSTAT3 727和pSTAT3 705的表达研究

信号转导和激活转录因子3（STAT3）途径在一些恶性肿瘤中持续性的激活，其中包括了前列腺癌（PCa）。最近，有研究人员在2个未经激素治疗的局部PCa患者群体的组织芯片中，调查了总STAT3（tSTAT3）和2种激活形式的磷酸化STAT3（pSTAT3 727和pSTAT3 705）的表达情况，并且分析了表达与疾病结果的相关性情况。

研究发现，tSTAT3、pSTAT3 727和pSTAT3 705在良性腺体上皮细胞的细胞核中表达水平要比癌症腺体中更高。细胞质中的tSTAT3水平比良性腺体中更高。癌症腺体中低pSTAT3 727和pSTAT3 705水平患者与那些更高水平的患者相比，生化复发时间减少。在Malm？群体中，研究人员并未观察到细胞核或者细胞质中tSTAT3与生化复发相关的趋势；而在Dublin群体中，研究人员发现更高的细胞质tSTAT3水平与生化复发时间的减少相关。另外，将tSTAT3和pSTAT3表达数据附加到格林森得分或者病理性T阶段中并没有改善预后值。

最后，研究人员指出，未经激素治疗PCa患者的癌症前列腺腺体上皮细胞中低pSTAT3 727和pSTAT3 705表达与疾病更快的恶化相关。然而，pSTAT3和tSTAT3的表达并未改善格林森得分或者病理性T阶段的预后值，也许并不是一个良好的生物标记。

【5】EBioMedicine：细胞分裂周期蛋白20（CDC20）能够促使前列腺癌的恶化

细胞分裂周期蛋白20（CDC20）在恶性肿瘤中经常过表达并且还参与了造血干细胞的分化过程。然而，CDC20在前列腺癌类干细胞（CSCs）中的作用仍旧所知较少。

最近，有研究人员通过免疫组化染色对前列腺癌样本中的CDC20、CD44和β-连环蛋白表达进行了分析，并通过实时定量PCR、球体形成、体内外有限稀释试验对CDC20对类干细胞特性的前列腺CSCs作用进行了评估。研究发现，CDC20与前列腺癌的恶性发展相关，且具有高表达CDC20和CD44或者β-连环蛋白的患者与更具有恶性化的临床病理特性和不良预后相关。CDC20通常富集在CD44+前列腺CSCs中。CDC20的敲除能够抑制前列腺CSCs的干细胞特性、自我更新能力、化学抗性、侵入能力和致瘤性相关基因的表达。另外，CDC20能够促进Axin1和β-连环蛋白破坏复合体核心成员的降解，之后减少β-连环蛋白的磷酸化，从而促进β-连环蛋白进入细胞核来增强CD44+前列腺CSCs的自我更新能力。

最后，研究人员指出，他们的结果表明了CDC20能够通过促进核转运和β-连环蛋白的反式激活维持CD44+前列腺CSCs的自我更新能力。另外，CDC20与CD44或者β-连环蛋白的组合可以作为前列腺癌患者预后的重要预测因子。

【6】Oncogene：FDPS能与PTEN功能丧失协作促进前列腺癌恶化

法尼基焦磷酸合酶（FDPS）是一种甲羟戊酸途径酶，在一些癌症中高度表达，其中也包括了前列腺癌（PCa）。到目前为止，癌症中FDPS的机制、功能和临床意义仍旧还未探索。

最近，有研究人员在PTEN功能缺陷和正常的人类和小鼠PCa细胞和肿瘤中评估了FDPS的表达以及其与癌症相关的表型。研究发现，FDPS的过表达与PTEN缺失在PTEN条件性敲除小鼠（P<0.05）中表现出协同作用（P<0.05），并且在人类（P<0.01）PCa组织、细胞系和小鼠类瘤中分别比相应对照表达显著更高。生物信息学分析阐释了FDPS与格林森评分的增加、PTEN功能性缺失状态和PCa不良预后相关。FDPS的异位过表达能够通过激活AKT和ERK信号途径来促进肿瘤表型的产生，比如群落形成（p<0.01）和增殖（p<0.01）。有趣的是，PCa细胞中FDPS的敲除表现出了群落生长和增殖的减少（p<0.001），具体也是通过调控AKT和ERK途径。更多的是，PI3K的遗传和药理学抑制能够减少FDPS的表达，而AKT没有上述效果。通过唑来膦酸（ZOL）对FDPS进行药理学靶定表现出了人类和小鼠PCa细胞（p<0.01）和3D类瘤（p<0.02）集群和生长的减少，具体是通过直接干扰小GTP酶蛋白的异戊烯化来干扰AKT和ERK信号途径来实现的。

最后，研究人员指出，FDPS通过GTP酶/AKT途径在PTEN缺失的PCa中具有致瘤的作用。鉴定甲羟戊酸途径蛋白质能够在PTEN异常的肿瘤中作为治疗靶标。

【7】Sci Rep：假定的肿瘤抑制蛋白胶乳素由前列腺腔细胞分泌并在恶性肿瘤中下调

胶乳素（LXN）表达的缺失与一些人类癌症呈现负相关关系。尽管与大量的过程（包括造血干细胞（HSC）命运、炎症和肿瘤抑制）相关，LXN明确的生物学作用研究仍旧缺乏。

最近，有研究人员在正常和恶性前列腺中阐释了LXN表达和功能，并评估了其作为治疗靶标的潜力。他们的数据表明，LXN在正常前列腺腔细胞中高度表达但是在高格林森等级癌症中下调。LXN蛋白是胞浆蛋白且可由前列腺细胞分泌，其表达可以由全反式维甲酸（atRA）直接上调。虽然LXN在前列腺上皮基础细胞中的过表达并不影响细胞命运，LXN在官腔癌LNCaP中的过表达减少平板接种效率。转录组分析阐释了LXN过表达对基因的表达没有直接的影响，但是对类维生素A代谢和IFN相关的炎症反应有关的重要基因具有明显的间接作用。

最后，研究人员指出，他们的数据强调了LXN在类维生素A信号和炎症途径中的潜在作用。调查LXN在肿瘤微环境中对免疫细胞功能的影响可能对阐释LXN在肿瘤内缺失进而影响许多恶性腺瘤的预后具有帮助。

来源：MedSci原创

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