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NEJM:瑞德西韦治疗新冠病毒感染,对亚裔人群无效?

Tags: 新冠病毒  瑞德西韦  更新:2020-5-24

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)已经导致全球超过528万人患COVID-19,其中超过34万人死亡;但在病毒面前,人类却一直无有效药物

瑞德西韦治疗COVID-19的临床试验,一直就伴随着各种猜测。对于各种问询,我们的答复一直是:数据不会说谎

但是另外一个问题来了,掌握数据的人,是否会由于利益关系而解释数据呢?

尤其是之前美国过敏和传染病研究所(NIAID)公布其瑞德西韦治疗COVID-19的结果公布之后,我们就对“美国的ACTT研究修改了主要结局指标”提出质疑。

在常规情况下,一旦开始临床试验,主要结局指标就不能修改。这是为了避免研究人员修改成有利的结局指标从而得到阳性结果;罕见情况下确实有修改,则需要有充分的理由,并且获得食品与药品管理局(FDA)批准。

加上研究者多次增加样本量,而样本量增加也是统计学由阴性变成阳性的关键之一。即样本量越大,越容易出现统计学差异。这也同意意味着,原本的样本量是阴性(无效)结果,增加样本量使之成为阳性(有效)结果。

我们戏言“为了统计学差异,也是拼了。

尽管在疫情面前,会出现特例;但是科学研究必须较真和严谨。NIAID也有必要对这些质疑给予正式答复。瑞德西韦治疗COVID-19的研究为什么要修改主要结局指标?

刚刚在顶级医学期刊新英格兰医学杂志(NEJM)杂志,NIAID正式发表了该研究,并特意对这些质疑提出解释和澄清。

有趣的是,正式发表的论文中,原来设定的主要结局指标由原来的删除,变成了这次正式发布中的阳性结果。

这更加让我们提出新的质疑,NIAID有没有在操纵试验结果?为什么同样一组数据,一个最关键的疗效评价指标,之前删除,上次没有提,这次就是阳性了?

我们一起来研读这篇论文,也一起学习科研中的“乾坤大挪移”(如何做更有效的临床试验)

新英格兰医学杂志(NEJM)发表了翘首以待的美国过敏和传染病研究所(NIAID)瑞德西韦治疗COVID-19临床研究ACCT-1试验结果。结果显示:瑞德西韦治疗组患者病程明显缩短,瑞德西韦治疗组病情改善的比例高于安慰剂组;瑞德西韦治疗组的病死率在数值上小于安慰剂,但差异无统计学意义。

特别需要注意的是,“瑞德西韦治疗组病情改善的比例高于安慰剂组”这个结果。病情改善的比例就是最开始设定的主要结局指标,后来修改掉,上次没有公布这个结果。

(来源:clinicaltrials,NCT04280705;)

这篇文章详细解析了之前NIAID的新闻报道,对之前公布的数据进行了重新整理和分析,并着重解释了调整主要结局指标的原因,和评价了中日友好医院临床试验与ACCT-1的巨大差异。

主要结果如下:

1. 入组情况

这项研究共入组1063名进展期(中重度COVID-19,有肺炎表现)的COVID-19住院患者,是目前唯一一项瑞德西韦治疗COVID-19的多中心、大样本RCT试验

该研究将1063名住院患者随机分配进入瑞德西韦组(第1天200 mg负荷剂量,然后每天100 mg,最多连续9天);或安慰剂对照组。

2. 主要结局指标

研究主要评价了患者的临床恢复时间(出院时间),发现瑞德西韦治疗组恢复时间比安慰剂组明显缩短。

从目前获得的1059名随机分组的患者的初步试验数据(瑞德西韦组538人;安慰剂组521人),研究发现,瑞德西韦治疗患者的中位恢复时间为11天,相比之下安慰剂为15天(rate ratio for recovery, 1.32; P<0.001)(见图1,表2)。

3. 需要住院仅需要吸氧组最受益

服用瑞德西韦最大的益处是使需要吸氧的baseline ordinal score of 5(基线序数得分为5)的患者恢复时间显著缩短。这一类病人是住院病人中最常见的(见表2)。

(表2)

4. 次要结局指标 - 病情严重程度评分改善的比例

住院15天时,瑞德西韦治疗组病情严重程度评分改善的比例明显高于对照组(OR = 1.5, 95% CI 1.18-1.91, P = 0.001)(见表2)。

这个指标是原定的主要结局指标。

5. 次要结局指标 - 降低病死率

应用统计方法Kaplan-Meier估算,接受瑞德西韦后14天病死率为7.1%,安慰剂为11.9%(之前NIAID新闻报道为8%:11%),因此瑞德西韦可一定程度降低病死率,但是差异无统计学意义(95% CI 0.5-1.1)(见表2)。

6. 亚裔单独分析

本研究也进一步做了亚组分析,我们最关心是亚裔,发现有134名亚裔患者入组,恢复差异无统计学意义(无效)(图3)。

同时也有219例黑人入组,差异也是无统计学意义,似乎欧洲裔最受益于瑞德西韦治疗。

(图3)

7. 严重不良事件

研究发现瑞德西韦组的严重不良事件(SAE)发生率为21.1%;安慰剂组为27%。差异无统计学意义。

8. 与中国研究差异

另外,该研究特别指出了ACCT-1研究和中日友好医院研究的差异。中日友好医院研究共有237名病人入组,因为试验并没有能够完成入组,因此统计学显著性受到了很大影响。

9. 对修改主要结局指标的解释

在本文中,作者特意解释了修改主要结局指标的问。

4月2日,作者修改了主要结局指标,这是因为在3月22日,ACTT-1临床试验统计专家要求修改protocol和终点读值,尽管那时候ACTT-1已经有72名患者入组。作者特意强调,修正案是由试验统计学家提出的,他们不知道如何分配治疗方案。

这提示对于新发疾病的临床试验,随着人们的知识不断积累,需要不断对临床试验进行修订和重新分析。

10. 对观察时间修改的解释

作者也指出,该研究原来设定观察时间是第15天,是基于2月份COVID-19的自然病程;但后来发现COVID-19的病程更长,故后来调整设定为28天。同时,在机械通气之前进行抗病毒治疗十分重要,因为一旦患者开始机械通气,其病情复杂,很多患者病情无法逆转。

Hanson解读:

通过对本文的讨论分析,我们能够学到什么?

A,爆发性疫情或者紧急情况下,临床试验设计要有弹性

因为之前没有2期临床试验结果作为参照,所以不管是入组患者数、还是主要结局指标,在课题设计时都有很大的盲目性。这时候,adaptive RCT研究就更合适NIAID在瑞德西韦治疗COVID-19就是如此设计,从而可以做成调整。

B严入宽出是主要策略

针对治疗药物,因尚无有效的治疗药物作为“金标准”,那么试验用药的对照就是安慰剂,也就是标准治疗。所以标准治疗中一定不能有与治疗药物冲突或混淆的方案。因为是临床试验,入组的尽可能的“标准病人”、采用的治疗是“标准治疗”;这方面需要严格。

曹彬教授的研究中,被质疑的一个问题之一就是入组患者治疗太混乱,与瑞德西韦治疗有冲突的治疗方案也应用在受试者。结果出现问题,都找不到原因。

对于宽出,是指不要局限于既往设计,只要发现治疗药物对病情有改善,就应该重视。因为没有其他药物可用。

C,瑞德西韦对于亚裔到底有没有效果

这是我们最想知道的。

在曹彬教授的研究中,158重症病人接受瑞德西韦治疗;79名重症患者接受安慰剂,结果疗效无统计学差异;美国NIAID研究中,入组134名亚裔,亚组分析也显示差异无统计学意义,并且根据其RR值和95% CI分析,可能不是由于样本量的问题。

中日友好医院曹斌教授负责的瑞德西韦治疗重症COVID-19的临床试验结果。结论:研究158重症病人接受瑞德西韦治疗;79名重症患者接受安慰剂(标准治疗)。

临床起效时间:结果显示瑞德西韦并不改善临床起效时间(hazard ratio=1·23,95% CI 0.87-1.75)。但对于发病在10天及以内的患者,瑞德西韦治疗组要快于安慰剂对照组(HR 1.52,95% CI 0.95-2.43)。

28天病死率:瑞德西韦治疗组为14%,对照组为13%(这个重症对照组病死率比自然队列都要低,这是很多人质疑的地方。编者注)。

28天临床表现改善率:瑞德西韦治疗组为65%,对照组为58%。

病人使用呼吸机时间:瑞德西韦治疗大大减少病人使用呼吸机时间(7天 vs 15.5天)。

中美两国结果一致瑞德西韦治疗亚裔COVID-19患者可能无效

但需要注意的是,目前的亚裔患者样本量都很小,所以结论不可靠;把所有亚裔患者数据集中起来做meta分析,可能会有帮助。

小结:

本研究发现,相较安慰剂,瑞德西韦可以显著缩短进展期COVID-19患者的病程,明显提高患者恢复的比例,并一定程度降低病死率。

亚组分析也提示,瑞德西韦治疗亚裔COVID-19患者疗效不肯定,需要更大样本量验证。

可以从下面的链接获得全文:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764

作者简介:

王宇歌 MD, PhD,一直从事病毒新药研发,Dr. Fauci(福奇教授)是其在NIH的实验室主任。

作者: 王宇歌 博士    来源:Hanson临床科研 
精彩评论:
一天没事干于 2020-5-25 评论道:
很好的学习机会
(来自:MedSci医学APP)

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