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组蛋白H3赖氨酸36甲基转移酶，SETD2，在血液系统恶性肿瘤的发病机理中起着重要作用，但在MDS中的作用尚不清楚。
在这项研究中，研究人员发现SETD2低表达与MDS患者的生存期缩短有关，地西他滨可以提高MDS患者CD34+骨髓（BM）细胞中的SETD2水平。
研究人员敲除了重建人MDS的NUP98-HOXD13（NHD13）转基因小鼠的Setd2，证实了Setd2缺失会加速MDS向急性髓性白血病（AML）的转化。Setd2缺失会增强NHD13 + HSPC的自我更新能力，增加对称性的自我更新分裂，并减少分化/细胞死亡。
予以表观遗传修饰药物增加H3K36me3水平，可以抑制MDS相关白血病细胞的生长。此外，Setd2缺乏会上调NHD13 + HSPC的造血干细胞（HSC）信号并下调骨髓分化通路。
RNA-seq和ChIP-seq分析表明，S100a9（S100钙结合蛋白）是Setd2的靶基因，予以重组S100a9可减弱Setd2缺乏对NHD13 + HSPC的影响。相反，下调S100a9可导致其下游靶标（包括IκBα和Jnk）减少，从而影响HSPC的自我更新和分化。
综上所述，本研究结果表明，SETD2缺乏预示了MDS预后不良，促进了MDS向AML转化；本研究为MDS相关急性白血病提供了潜在的治疗靶标。
原始出处：
Bing-Yi Chen，et al. SETD2 deficiency predicts poor prognosis in MDS and accelerated MDS-associated leukemogenesis via S100a9. Blood. March 20，2020
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