国内自主研发的me-better/new-better ALK抑制剂是否具有竞争力？自美国
FDA于2011年8月批准第一代ALK抑制剂克唑替尼用于ALK阳性局部晚期和转移性非小细胞
肺癌（
NSCLC）之后，陆续上市了第二代和第三代ALK抑制剂，使ALK阳性晚期NSCLC患者的生存时间得到显着延长。同时在ROS-1阳性NSCLC，克唑替尼等ROS-1抑制显着延长患者的生存时间。
在过去10年间，ALK抑制剂的研发，无论是第一代，还是第二代、第三代都被进口药企所垄断，鲜有国内企业“发力”、“发声”。随着近两年国内创新型制药企业的崛起，当前国内多家制药企业在加快ALK抑制剂的研发。下一代ALK抑制剂的研发方向是什么？国内生物制药企业如何孵化出me-better/new-better？带着这些问题，记者采访了上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任，上海市胸部肿瘤研究所副所长韩宝惠教授。
韩宝惠，教授、主任医师、医学博士、博士生导师，上海市领军人才、优秀学科带头人 ，上海市胸科医院呼吸内科主任，上海市胸部肿瘤研究所副所长，上海第二医科大学博士及博士后导师，上海市胸科医院药物
临床研究机构主任 ，亚太医学
免疫学会肿瘤分会主委，国务院特殊津贴 ，国家药监局（
CFDA）审评专家，CSCO肿瘤
血管靶向专业委员会主委，CSCO肿瘤NSCLC专业委员会副主委，中国抗癌协会全国肿瘤
临床执行委员，中国抗癌协会肿瘤精准
诊疗专委会副主委，中华医师学会呼吸分会常委。
当前针对ALK和ROS-1突变阳性的非小细胞
肺癌治疗现状如何？使用现有药物后出现的耐药问题是否都已经能解决？
靶向治疗是精准医学当中的代表，因为靶向治疗已经使部分驱动基因突变的晚期
肺癌变成
慢性病。比如，间变性
淋巴瘤激酶（ALK）融合突变被称为钻石突变。为什么叫钻石突变？因为这种亚型可能会是第一个通过内科药物治疗把恶性肿瘤变成
慢性病的例子。
ALK抑制剂经历了第一代、第二代和第三代。第一代的克唑替尼是一个非常优秀的、针对ALK和ROS-1突变阳性的一种靶向治疗药物。无论是在二线还是在一线使用时，它的中位生存期、中位PFS都远远超过化疗。
虽然克唑替尼疗效好，但是存在耐药的情况：经过一线治疗11个月至13个月左右，会产生耐药，而这个耐药会导致疾病的失控。耐药带来的最大威胁就是脑转移。因为脑转移对生存的威胁，可能是在其它所有脏器当中首当其冲的，其次是肝转移。
所以要克服耐药，就要发展针对克唑替尼产生耐药的一些位点来针对性地设计一些靶向药物。塞瑞替尼、阿来替尼等第二代ALK抑制剂应运而生，大幅度延长无疾病进展生存时间（PFS）。
但是药物用到一定时间以后，肿瘤细胞还是很聪明的，它还会产生耐药。所以这就有了第三代ALK抑制剂。但第三代药物到目前为止还没有在国内上市。
研究显示，30%的ALK阳性的非小细胞肺癌患者、接受克唑替尼的治疗后60%的肺癌患者会发生脑转移。控制肝转移、脑转移有多重要？
将来如果肺癌变成慢性病，解决脑转移是首要问题，因为很大一部分病人最终死于脑转移，所以脑转移是制约患者生存时间长短的一个瓶颈。
我们看到目前靶向治疗取得效果好的一些药物，都是在控制脑转移方面发挥了优势。比如说在EGFR突变阳性的NSCLC的治疗中，第三代EGFR-TKI奥希替尼能够透过血脑屏障，而且对脑转移效果要比第一代、第二代药物都要好，所以它的疗效到目前为止应该是最好的。
另外，治疗ALK/ROS1阳性NSCLC的第二代药物由于对脑转移肺癌细胞具有良好的疗效，因此相对于第一代ALK/ROS1抑制剂类药物，大幅延长PFS。
如果脑转移控制不好，意味着PFS就会控制不好，就会影响到整个OS。所以在晚期肺癌治疗领域，任何一个优秀药物，如果不能够透过血脑屏障，从我的观点来讲，可能就不会是一个成功的，或者完美的药物，因为最终无法有效克服脑转移，而脑转移病灶控制不好就会影响PFS和整个OS。因此，对于脑转移和肝转移、或者耐药突变的ALK/ROS1阳性NSCLC仍存在巨大的未满足临床需求，需要有新的治疗药物填补。
未来晚期肺癌治疗药物的研发，无论是靶向药物还是
免疫药物，是否都应该关注肝转移、脑转移问题？
现在晚期肺癌生存期延长了，因而肿瘤转移到各种脏器对生存期的影响就提到药物研发的议事日程上了，就像今年在美国
ASCO会议上报道的IMPOWER 150研究肝转移亚组结果，提示对肝转移的控制。因为除了脑转移，就是肝转移，这两个威胁是最大的。研究结果显示，针对肝转移的非鳞NSCLC患者， PD-L1免疫检查点抑制剂联合抗
血管生成药物和含铂化疗方案，要比单药治疗效果要好很多。
所以将来针对肝转移也需要有一些独特的药物、独特的研究设计，以及独特的治疗方案的组合，以聚焦控制肝转移。
在过去10年间，ALK抑制剂的研发，无论是第一代，还是第二代、第三代都被进口药企所垄断。随着近两年国内创新型制药企业的崛起，当前国内多家制药企业在加快ALK抑制剂的研发。当前研发进展如何？具有自主知识产权的新药有何意义？
我们国内目前有一些ALK或ROS1抑制剂类药物处于临床研究阶段，其中，一些公司开发的是第二代、甚至是第三代的新药。我们也希望我们将来能够用上国产的me-better/new-better新药。
对于me-better/new-better药物的研发，首先在基础研究里边一定要摸清楚它的血脑屏障通透率，在血脑屏障里的代谢规律和作用，做一些相应的药代动力学数据，这样才能够为临床医生提供更好的资料。
最近看到一些国产的ALK抑制剂的血脑屏障的基础研究数据，非常令人兴奋。比如，泽璟制药研发的国家1类新药奥卡替尼，它在动物试验中，脑内-血浆暴露比为57%，显示通过血脑屏障显着提高。
当然这些基础研究的结果需要通过临床研究来证实。在I期研究中，我们已经看到共4例含颅内病灶的疗效，最佳疗效评估均达PR，两例颅内的病灶确证PR，疗效是非常好的。所以我觉得，国内自主研发的me-better/new-better ALK抑制剂未来还是非常具有竞争力的。
拥有自主研发药物意义是非常大的。就好比说中国要研发并掌握制造原子弹的技术，因为谁掌握了技术、谁就有话语权。在医药市场，如果我们只有进口药，那就无打破价格和技术垄断，就会永远受制。所以从某种意义上来讲，我们自主研发的新药，拥有自主定价权，对民生的意义是非常大的，因为可以通过竞价把价格降下来，最终把这些贵重的药变成平民老百姓切实可及药物。对中国这样一个发展中国家来讲，意义是非常重大的。
进一步，经过近几年的积累，国内企业药物研发的水平、开展临床研究的规范程度和严谨性都有了显着的提高。虽然可能目前还是跟着外企在学习，但随着国内对创新药物、基础研究和临床转化研究水平的提升，相信将来一定会有更佳药物和首创药物，让我们自主研发的创新药物最终超越国际上的一些产品。
来源：肿瘤资讯
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