朱耀教授：2019年前列腺癌PARP抑制剂治疗的研究进展

前列腺癌逐渐走向精准，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase inhibitor，PARPi）的出现开启了前列腺癌迈向精准的大门，对于携带DNA修复缺陷的患者，如何应对这“前列腺癌的外在，基因突变的内心”的疾病，非常值得我们关注。

PARPi是一种通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复来发挥抗肿瘤作用的药物。FDA批准的首个PARPi奥拉帕利目前已在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤中获得FDA批准适应症。在前列腺癌，自2015年新英格兰杂志发表的TOPARP-A研究^[1]结果首次显示了PARPi奥拉帕利在前列腺癌中的抗肿瘤活性后，在过去的几年中， TRITON2^[2]、GALAHAD^[3]等研究也相继确证了PARPi在前列腺癌中的抗肿瘤活性，除单药之外，PARPi联合阿比特龙^[4]、以及联合免疫检查点抑制剂联合治疗方案^[5][6]也相继出现令人振奋的结果。本文将对2019年PARPi在前列腺癌中的重要进展逐一盘点。

TOPARP-B研究

2019年ASCO大会上，一项“奥拉帕利治疗有DNA损伤修复改变的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者的多中心开放二期试验”——TOPARP-B研究^[7]发布了结果，其全文也于2019年12月发表于Lancet Oncology杂志。作为TOPARP-A研究的延续，TOPARP-B研究纳入标准与TOPARP-A基本相似，纳入经过1-2线紫杉醇化疗后的mCRPC患者，不同的是，TOPARP-A纳入未经筛选的患者（all-comer），而TOPARP-B纳入携带≥1个与DNA修复相关/PARPi敏感的基因改变（不强制要求两个等位基因）的患者。TOPARP-B研究入组了98例患者，均给予了奥拉帕利治疗，研究主要终点为综合反应率（包括影像学客观反应率，PSA反应率和CTC转化率）。

基线特征显示所有患者均接受过多西他赛化疗，89.8%的患者接受过阿比特龙或恩杂鲁胺治疗。研究中位随访24.8个月，在92例可评估的患者中综合反应率达46.7%，其中BRCA1/2异常的亚组综合反应率达83.3%，PALB2异常的亚组综合反应率达57.1%，ATM异常的亚组综合反应率为36.8%，CDK12异常的亚组综合反应率为25.0%，其他基因异常的亚组综合反应率为20.0%。

研究的次要终点结果显示BRCA1/2异常亚组的患者中位影像学无进展生存（rPFS）最长，为8.3个月，ATM异常患者中位rPFS排在第二，为5.8个月。

安全性方面TOPARP-B与之前的研究相似，常见不良事件为贫血，疲劳，背部疼痛，恶心等，三级以上不良反应主要为贫血（33.7%），总体不良事件可控，安全性良好。

TOPARP-B进一步验证了奥拉帕利在存在DNA修复基因缺陷的mCRPC患者中的抗肿瘤活性，且安全性良好。如果说TOPARP-A为奥拉帕利找到了通往前列腺癌的大门，那么TOPARP-B则证实了开启这扇大门的密码—同源重组修复（HRR）突变。

PROFOUND研究

正如其名，PROFOUND研究注定对前列腺癌治疗产生深远影响，作为首个基于前列腺癌分子分型引导靶向治疗的阳性结果三期研究，其结果在2019年ESMO大会上重磅发布^[8]。PROFOUND是一项前瞻性多中心开放标签随机三期试验，旨在评估奥拉帕利对比新型内分泌治疗药物（恩杂鲁胺或阿比特龙），在既往已接受新型内分泌治疗药物后出现病情进展，且携带同源重组修复（HRR）通路相关基因突变的mCRPC患者中的疗效和安全性。

研究共387例患者加入随机，按照基因改变情况分为两个队列，其中队列A（245例）为BRCA1/2、ATM改变患者，，队列B（142例）为其他HRR相关基因改变患者。每个队列的患者都随机分为2组，试验组接受奥拉帕利（300mg/bid），对照组接受由医生选择的阿比特龙或恩杂鲁胺治疗。研究以组织检测结果为标准判定HRR突变状态，同时获得患者血液标本，进行胚系突变检测和ctDNA检测，以进行回顾性分析。两组的患者均接受研究治疗直至独立盲审 (Blinded independent central review, BICR) 评估的客观影像学进展为止，在BICR评估的进展后，对照组的患者可以选择改用奥拉帕利。主要终点为BICR评估的rPFS（队列A）。

研究结果显示，队列A中，试验组和对照组的中位rPFS分别为7.39个月vs. 3.55个月（HR, 0.34; 95% CI, 0.25-0.47; p<0.0001）；中位至疼痛进展时间为未达到vs. 9.92个月 (HR, 0.44; 95% CI, 0.22-0.91; p=0.0192）；中位生存OS（期中分析，成熟度38%）为18.50个月vs. 15.11个月（HR, 0.64; 95% CI, 0.43-0.97; p=0.0173），目前发布的OS结果为期中分析，数据尚未成熟，尚需等待后续OS结果。

总人群（队列A+B）中，试验组和对照组的BICR评估rPFS分别为5.82 个月vs. 3.52 个月（HR, 0.49; 95% CI, 0.38-0.63; p<0.0001）；中位生存OS（期中分析，成熟度41%）为17.51个月vs. 14.26个月（HR, 0.67; 95% CI, 0.49-0.93; nominal p=0.0063）。

目前OS的数据尚未成熟，但目前数据表明，尽管队列A和队列B分别有80.6%和84.6%的对照组患者发生进展后接受奥拉帕利治疗，OS仍有获益趋势。安全性方面，PROFOUND研究的不良事件特征与已知的安全性特征基本一致，安全性可控。

PROFOUND研究证实了，对于经过新型内分泌治疗且HRR突变的mCRPC患者，相比医生选择的阿比特龙/恩杂鲁胺，奥拉帕利能使患者显著获益，且安全性良好。

TRITON2研究、GALAHAD研究

在2019 ESMO会议上，除了PROFOUND研究作了口头报道，TRITON2研究^[9]和GALAHAD研究^[10]也发布了更新数据的壁报。

TRITON2是与TOPARP研究相似的二期研究，纳入经过新型内分泌治疗和紫杉醇化疗且存在DNA修复基因缺陷的mCRPC患者，所有患者给予卢卡帕利（Rucaparib）600mg bid，主要终点是客观反应率（ORR）与PSA反应率。中位随访13.1个月的结果显示，卢卡帕利在BRCA1/2改变患者中获益最为明显。在可测量病灶的患者中，BRCA1/2突变患者独立评审的ORR为40.4%，同时，胚系BRCA1/2改变患者的ORR（38.1%）与体系BRCA1/2改变患者ORR（48.6%）相似。在所有患者中，BRCA1/2突变患者PSA反应率为52.0%。

GALAHAD研究的纳入患者也与TRITON2、TOPARP研究相似，仍然是经过新型内分泌治疗和紫杉醇化疗且存在DNA修复基因缺陷的mCRPC患者，患者接受尼拉帕利300mg qd治疗，主要终点是BRCA基因双等位改变患者的ORR。BRCA双等位改变患者的中位随访了7.3个月，对尼拉帕利客观反应率为41%，综合反应率为63%。其他非BRCA基因双等位改变的患者中位随访了6.4个月。对尼拉帕利客观反应率为9%，综合反应率为17%。

TRITON2和GALAHAD两个研究的结果又一次验证了TOPARP的结果，证实了PARPi在多线治疗后且DNA修复基因缺陷（尤其是BRCA1/2改变）的mCRPC患者中的疗效。

中国人群的探索

多项研究结果均证实了前列腺癌患者可从靶向治疗获益，然而一直以来针对中国大陆人群的在该领域的研究相对欠缺。2019年复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授领衔的研究团队在European Urology上发表的基于大样本中国前列腺癌人群的研究，首次揭示了中国前列腺癌患者DNA修复相关基因胚系变异特征^[11]。我们的研究发现，中国转移性前列腺癌患者中胚系DNA修复基因突变率为12%，早期局限性前列腺癌患者中胚系DNA修复基因突变率为8.1%。虽然中西方前列腺癌风险分布差异较大，但中国患者胚系DNA修复基因突变频率则与欧美人群相仿。

胚系DNA修复基因突变是可遗传的突变，可增加前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤的发病风险。因此，明确中国前列腺癌患者胚系DNA修复基因突变谱、识别突变携带者，对早诊早治、制定家庭预防策略等有重要意义。另一方面，通过早期识别，有助于找到疾病进展迅速的突变携带者，并可有机会参加个体化定制的临床试验，让每个高度恶性的患者从初诊即获得最佳的精准治疗。因此，该研究结果对中国前列腺癌的精准防治策略有着重要的指导意义，同时，也证实了在中国前列腺癌患者中进行基因检测的必要性。

目前，PARPi联合阿比特龙治疗mCRPC患者的三期临床试验PROPEL（NCT03732820）也即将在中国启动，该研究将入组未经筛选的、未经新型内分泌治疗或化疗的一线mCRPC患者，1：1随机分配至奥拉帕利+阿比特龙联合治疗组与阿比特龙单药治疗组，主要终点是rPFS。除了PROPEL，还有包括PARPi联合免疫检查点抑制剂的试验（NCT02861573、NCT03834519）等诸多联合治疗的研究也在进行中

总结

2019年，几项二期试验TOPARP-B、TRITON2和GALAHAD发布的结果反复证明了PARPi在多线治疗后且DNA修复基因缺陷的mCRPC患者中的疗效。三期试验PROFOUND进一步证实，对于经过新型内分泌治疗且HRR突变的mCRPC患者，奥拉帕利相比阿比特龙/恩杂鲁胺更能使患者显著获益，且安全性良好。基于中国前列腺癌人群的研究也首次揭示了中国患者DNA修复相关基因胚系变异的特征并证实了在中国前列腺癌患者中进行基因检测的必要性。

2019年度随着首个阳性结果的以分子分型生物标记物指导 mCRPC 靶向治疗的三期研究PROFOUND的结果公布，开启了mCRPC 精准治疗的大门，自此，前列腺癌基因检测也成为晚期前列腺癌诊疗中的重要环节。随着PARPi治疗前列腺癌的研究与精准治疗的不断进步，相信能够造福更多患者。

参考文献：

1.Mateo, Joaquin, et al. "DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer." New England Journal of Medicine 373.18 (2015): 1697-1708.

2.Abida, Wassim, et al. Poster 793PD, 2018 ESMO.

3.Matthew R. Smith, et al. Poster 202, 2018 ESMO.

4.Clarke, Noel, et al. "Olaparib combined with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial." The Lancet Oncology 19.7 (2018): 975-986.

5.Karzai, Fatima, et al. "Activity of durvalumab plus olaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer in men with and without DNA damage repair mutations." Journal for immunotherapy of cancer 6.1 (2018): 141.

6.Evan Y Yu, et al. Board A9, 2019 ASCO GU.

7.Mateo, Joaquin, et al. "Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARP-B): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial." The Lancet Oncology (2019).

8.Maha Hussain, et al. LBA12 PR, 2019 ESMO.

9.Abida, Wassim, et al. Poster 846PD, 2019 ESMO.

10.Matthew R. Smith, et al. Poster LBA50, 2019 ESMO.

11.Wei, Yu, et al. "Germline DNA Repair Gene Mutation Landscape in Chinese Prostate Cancer Patients." European Urology (2019).