NMPA：多发性硬化的S1P靶向治疗药物西尼莫德批准上市

国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准Novartis Pharma AG（诺华制药）申报的1类创新药西尼莫德片(siponimod)（商品名：万立能）上市，用于治疗成人复发型多发性硬化，包括临床孤立综合征、复发-缓解型疾病和活动性继发进展型疾病。

SPMS是多发性硬化症（MS）的一种类型，其特征是进行性和不可逆的神经功能障碍。随着时间的推移，高达80%复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者最终会过渡到SPMS。siponimod可解决处于过渡期的RRMS患者以及已过渡并存在活动性SPMS患者中存在的关键未满足的医疗需求。西尼莫德是唯一一种在典型继发进展型多发性硬化症(SPMS)人群关键研究中被证实有效的口服药

多发性硬化症治疗现状

多发性硬化症（MS）是一种慢性炎症性自身免疫疾病，发病原因是患者的免疫系统攻击自身保护神经的髓鞘，导致大脑与身体其他部位的信息交流受阻。大多数患者在20~40岁期间症状第一次出现，是青壮年中造成神经性残疾的最常见原因之一，女性发病率高于男性。据不完全统计，全球有大约230万患者受到MS的困扰，其中3-5%为儿童或青少年。

目前，多发性硬化症尚无有效的根治疗法，国内可用的多发性硬化症药物也非常缺乏。此次西尼莫德片被批准上市，将为复发型多发性硬化患者提供新的治疗选择，更好满足患者的临床需求。

西尼莫德片是什么？

西尼莫德(siponimod)是一种鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，选择性与S1P受体亚型1（S1P1）和亚型5（S1P5）高亲和力结合，阻止淋巴细胞从淋巴结逸出，减少外周血淋巴细胞的数量。

临床前研究表明，这一药物可以防止神经突触出现神经退行性病变，并且促进CNS（中枢神经系统）的髓鞘再生，它具有改变疾病进程的潜力。

事实上，诺华（Novartis）公司开发的芬戈莫德（Fingolimod）是第一代S1P受体调节剂。芬戈莫德是一种鞘氨醇-1-磷酸受体(SP1) 调节剂，能隔离淋巴结中的淋巴细胞，阻止它们促进自身免疫反应。在两年时间内，将复发缓解型多发性硬化症的复发率降低了约一半。也可用于慢性炎症性脱髓鞘性多神经病。但是，FDA警告说，停用Gilenya（芬戈莫德）时，多发性硬化症（MS）的状况可能比开始服用Gilenya或服用期间有所恶化，并可能导致永久性残疾。

S1P在控制淋巴细胞进出淋巴结方面起到重要的作用。在血循环和淋巴循环系统中流动的淋巴细胞会不断进出淋巴结，而S1P是调节淋巴细胞迁移出淋巴结的信号。如果S1P受体的功能受到影响，淋巴细胞会因为无法识别迁移出淋巴结的信号，而在淋巴结中大量驻留。这因此会降低能够迁移到中枢神经系统，攻击髓鞘的炎症性淋巴细胞的数量，降低髓鞘的损伤。

虽然芬戈莫德在缓解MS发作方面表现出了显著疗效，但是它也具有较高的毒副作用。原因是S1P受体是一个受体家族，包含从S1P受体1（S1PR1）到S1P受体5（S1PR5）5种亚型。S1PR1是调节淋巴细胞离开淋巴结的主要受体，而其它受体亚型具有调节内皮细胞渗透性，以及心脏搏动频率等作用。芬戈莫德对S1P受体的调节功能没有选择性，因此它可能导致心动过缓和黄斑水肿等严重副作用。

西尼莫德是第二代S1P抑制剂，也是第一个第二代S1P抑制 剂。在今年FDA又批准了Zeposia(Ozanimod)上市，它也是第2代口服选择性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂，也能够有选择性地与S1PR1和S1PR5受体亚型结合。

西尼莫德临床试验

FREEDOMS研究的最新事后分析表明，对于服用芬戈莫德的复发缓解型MS患者，当其血液中神经丝轻链(NfL)水平持续较高时，与NfL水平持续较低的患者相比，长期疾病恶化的风险更高

III期EXPAND研究是在广泛的SPMS患者群体（EDSS评分为3.0至6.5）中开展的最大规模的随机临床研究。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，比较了siponimod与安慰剂治疗SPMS患者的疗效和安全性。入组研究的患者代表了典型的SPMS人群，平均年龄48岁，在研究开始时，这些患者患有MS大约16年，超过50%的患者中位扩展残疾状态量表（EDSS）评分为6.0、并且依靠助行器。该研究还调查了一组活动性疾病患者（n=779），定义为在研究前2年复发和/或基线时存在Gd增强T1病灶的患者。除了活动迹象之外，基线特征与总体人群相似。

III期EXPAND研究结果显示，西尼莫德较安慰剂显著降低了3个月确证残疾进展（CDP）风险（主要终点：与安慰剂相比降低21%，p=0.013），并有意义地延迟了6个月CDP风险（与安慰剂相比降低26%，p=0.0058）。在筛选前两年内有过复发活动患者中，西尼莫德与安慰剂相比使得CDP风险降低33％。同时，西尼莫德较安慰剂将患者6个月CDP风险显著降低26％，年复发率（ARR）降低55％。

在活动性疾病患者亚组的数据显示：与安慰剂组相比，西尼莫德将3个月和6个月CDP发生时间分别显著推迟了31%和37%、将年复发率（ARR，确认的复发）降低了46%。此外，西尼莫德在MS疾病活动的其他相关指标中具有显著的优势，包括认知、MRI疾病活动和脑容量减少（脑萎缩）等。

用药方面，患者不需要首次给药观察（FDO，开始治疗时进行心脏监测），除非有某些预先存在的心脏疾病。（注：CIS定义为神经系统症状的首次发作，持续至少24小时，由中枢神经系统炎症或脱髓鞘引起）

III期EXPAND研究事后分析显示，证实西尼莫德对患有继发进展型多发性硬化症(SPMS)患者的躯体和认知能力具有显著影响。EXPAND研究的最新事后统计学分析表明，西尼莫德可使患者的运动能力平均延长4年以上，灰质体积减少是SPMS患者残疾恶化和认知能力下降的关键性因素，EXPAND的进一步分析显示，西尼莫德显著降低了1至2年内的灰质体积减少率。其它临床前数据显示，西尼莫德可能具有髓鞘再生作用，支持中枢神经系统中受损髓鞘的再生，这有可能防止神经变性的进一步发展。