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margetuximab为HER-2阳性晚期乳腺癌后线治疗带来新选择

Tags: HER-2   阳性   晚期   乳腺癌   治疗      作者:佚名 更新:2019-07-11

抗HER-2治疗一直是乳腺癌的研究热点,针对HER-2的靶向药物层出不穷。在2019年ASCO大会报道了一种新型抗HER-2药物margetuximab,其在曲妥珠单抗基础上进行了工程化改造,可以更好的实现ADCC效应。在2019年中国临床肿瘤学年度进展研讨会(BOC)暨Best of ASCO (BOA)大会上,margetuximab治疗晚期HER-2阳性乳腺癌的SOPHIA研究作为乳腺癌领域的重要进展在大会上分享。南京医科大学第一附属医院殷咏梅教授为我们介绍margetuximab的作用机制以及SOPHIA研究对临床实践的影响。

殷咏梅教授、主任医师、博导,南京医科大学第一临床医学院副院长,中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事  ,CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员,CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员,CSCO患者教育专家委员会候任主任委员,中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员,中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究委员会常委,中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长,吴阶平医学基金会肿瘤医学部常委。

margetuximab的作用机制不同于其他抗HER-2抗体

殷咏梅教授:在2019年的BOC暨BOA大会的乳腺癌专场上,我分享的第一项研究是抗HER-2治疗领域的新药——margetuximab治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的研究,该药在曲妥珠单抗的基础上对Fcγ受体(FcγR)进行工程化改造。我们知道,曲妥珠单抗分为两个部分,一个部分为FAB段,其可以和HER-2阳性乳腺癌细胞的胞外HER-2区域结合,从而阻断信号通路传导;另外一个结构部位,就是FC段,可以和免疫细胞,像NK细胞上面的受体结合,从而活化受体,导致ADCC效应。免疫细胞,如NK细胞,有活化型受体和抑制型受体。通过工程化改造抗体的FC段,可以使其仅活化NK细胞上的活化型受体,激活她们的功能;同时可以抑制抑制型受体的功能,使抗HER-2单抗的效应更强。此外,抑制型受体和活化型受体,有不同的基因型。如激活型受体CD16A的基因多态性不同,与FC段结合的能力也有所不同。经过改造后的margetuximab可以进一步提升对结合能力弱的受体的结合能力,效应更强。SOPHIA研究就是试图从CD16A的基因分型上预测抗HER-2治疗疗效的前瞻性研究。

解读SOPHIA研究结果,margetuximab为HER-2阳性晚期乳腺癌二线以后治疗带来新选择

殷咏梅教授:2019年ASCO大会期间SOPHIA研究的公布,引发了大家的关注。十多年来,晚期患者的抗HER-2治疗取得了长足的进步。在CLEOPATRA研究中,既往没有接受过曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌,接受多西他赛联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶治疗后,获得了前所未有总生存时间延长,迄今为止已经随访了8年,仍然有相当一部分患者存活,奠定了双靶抗HER-2在晚期一线治疗的地位。在晚期二线抗HER-2的治疗上,T-DM1对比拉帕替尼和卡培他滨获得了更好的PFS和OS数据。因此,T-DM1作为晚期二线抗HER-2的标准治疗,地位非常牢固,无论国外还是国内指南,均将其作为二线治疗推荐。

晚期二线之后的抗HER-2治疗,目前没有标准方案,临床可以选择一些小分子的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),也可以采用margetuximab这样经过工程化处理的抗体。就SOPHIA研究而言,从数据上来看,尤其是采用CD16A基因分型去预测抗HER-2治疗的疗效,非常值得关注。CD16A 158F等位基因为FF或FV的患者,较VV型患者,有更好的PFS和OS数据,尽管目前OS数据还不是很成熟。安全性方面,经过工程化改造之后的margetuximab抗体和曲妥珠单抗相比,没有带来更多的不良反应,这也是在二线之后我们选择药物方面非常关注的。众所周知,二线之后的部分患者,他们的身体条件已经不如一线治疗和二线治疗。margetuximab治疗引发的肠道血液学毒副反应并没有增加,这是其亮点。预期在今年年底,总生存数据会公布,我们期待对于那部分CD16A FF或FV基因型人群而言,总生存能够获益,为晚期三线抗HER-2治疗带来更好的标准方案。

多项研究给患者带来生存获益的同时,不应忽视患者生存质量

殷咏梅教授:2019年ASCO公布了多项关于HER-2阳性乳腺癌的相关数据,包括早期和转移性乳腺癌。摘要编号为1001的PHENIX研究,由江泽飞教授牵头、国内20多家医院共同参与的临床试验,入组既往接受过紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗进展的患者,对比吡咯替尼(pyrotinib)+卡培他滨与卡培他滨单药的疗效。这项临床研究入组人群与摘要编号1000、1002的临床试验有所不同,纳入部分一线、二线治疗的患者,这些患者仅接受过曲妥珠单抗治疗,不同于margetuximab和neratinib相关的两项研究入组患者接受至少两线抗HER-2治疗。

在疗效方面,无疑三项临床研究的试验组相较于对照组均获得PFS的改善。在PHENIX研究中,与卡培他滨单药相比,吡咯替尼联合卡培他滨组PFS延长7个月(IRC评估PFS,11.1个月vs 4.1个月,HR=0.18,95%CI 0.13~0.26,P<0.001),同时这项研究的亮点是,卡培他滨进展之后采用吡咯替尼单药治疗的患者,PFS仍达到5.5个月,ORR达到38%(95%CI 26.7%~49.3%)。NALA研究的入组人群和SOPHIA研究类似,用于二线之后的患者。这部分人群既往接受过曲妥珠单抗,帕妥珠单抗,或者T-DM1的治疗。在二线抗HER-2治疗之后,分别选择neratinib联合卡培他滨(使用loperamide治疗腹泻)或拉帕替尼联合卡培他滨,结果显示neratinib联合卡培他滨优于拉帕替尼联合卡培他滨。但不可忽视的毒副反应是,三级以上腹泻发生的比例较高。经过对症处理后,仅有4%左右的3~4度腹泻患者停止治疗,绝大多数的患者仍可以接受治疗。总体而言,在晚期患者的后续治疗上,追求临床获益固然重要,但也要兼顾患者生活质量。我们不仅希望患者可以活得更长,也希望她们能够活得更好,这也契合了2019年ASCO大会的主题“Caring for Every Patient,Learning from Every Patient”。

来源:肿瘤资讯
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