Nature：免疫“阴阳”谁调控？HDAC3蛋白是关键

导言：免疫是一种机体的自我保护行为，抵抗外敌感染和入侵，排除异己分子，包括衰老的自身的死亡细胞。适当的免疫反应能清除病原体，对机体是有利的。但是过度的免疫反应却会对机体自身产生伤害。那么，调节机体免疫的关键是什么呢？

炎症是十分常见而又重要的基本病理过程，在炎症过程中，一方面损伤因子直接或间接造成组织和细胞的破坏，另一方面通过炎症充血和渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子。同时通过实质和间质细胞的再生使受损的组织得以修复和愈合。因此可以说炎症是损伤和抗损伤的统一过程。

炎症是损伤和抗损伤的统一过程，调节炎症的免疫反应的关键一直是研究人员同研究的重点之一。近日，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现，一种名为组蛋白去乙酰化酶3 （HDAC3）的蛋白质是免疫系统对抗感染的的协调因子。通过使用特殊培养的细胞和小动物模型，HDAC3被发现直接参与了药剂的生产，这些药剂有助于杀死有害病原体，以及恢复体内平衡，即身体的平衡状态。

这项研究在8月5日发表在《Nature》杂志上，题为“Dichotomous engagement of HDAC3 activity governs inflammatory responses”。

该研究表明，一些正在测试的对抗癌症和有害炎症（如脓毒症）的方法，以HDAC3为靶点的分子实际上可能会产生意想不到的致命后果。

该研究的资深作者、糖尿病、肥胖和代谢研究所（IDOM）所长米切尔·A·拉扎尔（Mitchell A. Lazar）表示，“我们的工作表明，HDAC3是先天免疫反应的关键，因为它的阴阳功能既可以触发炎症，也可以减少炎症。所以，HDAC3在药物测试和用于对抗潜在的致命炎症时，需要针对性治疗。”

炎症是一种高度复杂的防御机制，由先天免疫系统使用，这意味着它是一种与生俱来的东西，不会像免疫系统的其他部分一样后天获得。虽然炎症以肿胀的外观著称，但它也包括血液流动和血管通透性的变化以及白细胞的迁移。如果组织良好，炎症反应能够迅速准确地定位并消除危险，然后进入抗炎过程，帮助清除受损组织，使身体开始愈合和修复。

然而，身体的炎症反应有时候也会损害自身。因此，当炎症因子的升降不受控制时，癌症、心脏病、糖尿病甚至COVID-19等疾病都可能发生。过多的炎症会导致感染性休克，它会由于无法控制的“细胞因子风暴”而导致体内多个器官衰竭，这种现象在COVID-19感染患者中也有广泛报道。

因此，HDAC3作为炎症协调因子的发现具有广泛的意义。在研究中，研究人员使用了多种先进的基因组技术来分离和定位HDAC3。这种蛋白质在很大程度上起着一种酶的作用，它是一种催化剂，能在人体内引起不同的反应。研究小组发现了它在不同酶促状态之间转换的机制，这种能力使它能够激活和抑制炎症反应。

为了测试这种酶的实际作用，研究人员观察了小鼠模型对毒素的三种不同反应。首先，他们观察了巨噬细胞中缺乏HDAC3的模型。巨噬细胞是免疫系统用来摧毁体内有害物质的细胞。在那里，可以观察到对感染性毒素的高水平保护。在不同的模型中，当HDAC3存在并允许其发挥其典型的酶功能时，有中度的保护作用和死亡率，与这种毒素存在时的预期一致。但在第三种模型中，当HDAC3的酶活性被自身突变形式取代而完全被阻断时，杀伤力急剧上升，开始出现败血症。

值得注意的是，这些都只适用于巨噬细胞中的HDAC3。虽然在那些免疫系统细胞中缺乏HDAC3分子会产生最好的效果，但将其从人体完全清除的努力可能是灾难性的，因为它有助于形成人体生存所需的细胞。

接下来，研究人员希望他们的工作能为正在进行的药物层面的研究提供信息。HDAC抑制剂作为一种对抗癌症和炎症的方法一直备受关注。

拉扎尔说：“这项研究中使用的毒素会产生一种炎症性的细胞因子风暴，与严重的新型冠状病毒感染非常相似。我们的研究表明，如果人类的细胞因子风暴像老鼠一样，针对HDAC3蛋白而不是其酶活性可能会减轻病毒的致命性。”