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导语：“加强版”鸡尾酒疗法关键点在哪里？
5月8日，香港大学著名微生物学、流行病学家袁国勇教授及其团队在《柳叶刀》上发表最新一项研究显示，轻度至中度症状新冠肺炎患者采用干扰素β-1b、蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦（LPV/r，商品名：克力芝）以及广谱抗病毒药物利巴韦林三种抗病毒药物联合治疗后平均7日内，患者的鼻咽拭子样本已再无检测出病毒，抑制病毒的效果较单独用蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦患者的平均12日更快，住院时间亦减少了5.5日。Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial，Published Online May 8, 2020 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31042-4袁国勇团队开展的这项研究属于前瞻性、随机多中心的二期临床试验（ClinicalTrials ID: NCT04276688），主要验证这三种药物联合治疗在新冠患者的疗效和安全性。该研究从2020年2月10日至3月20日在香港六家医院收治的患者中招募了127例新冠肺炎患者，其中86例被随机分配给三联抗病毒治疗组和41例被分配到对照组。联合治疗组每12小时洛匹那韦/利托那韦（400mg / 100mg）和利巴韦林（400mg）的三联组合，并注射三剂量干扰素β-1b 1ml（800万国际单位），对照组则每12小时一次单独使用洛匹那韦/利托那韦。三联治疗组与对照组的临床、病毒载量和细胞因子概况及伴随治疗这是首次在新冠肺炎入院患者中采用干扰素beta-1b、洛匹那韦/利托那韦及利巴韦林三联治疗与单药洛匹那韦/利托那韦相比的随机对照试验。采用三联治疗后8天大部分患者临床样本结果显示，该疗法能够有效抑制（包括鼻咽）中的病毒载量、咽喉唾液、口咽后唾液和粪便，所需时间明显短于对照组。三联治疗组在临床显著改善，并在4天内完全缓解了症状，相比对照组则需要8天，并能有效抑制IL-6水平。三联治疗组的鼻咽拭子转阴中位时间为7天[IQR 5-11]），而对照组时间为12天[8-15]），风险比（HR）为4·37 [95％CI 1·86-10·24]，p = 0·001）。（A）国家早期预警评分2（National Early Warning Score 2，NEWS2）；（二）鼻咽拭子病毒载量；（三）口咽后唾液病毒载量；（四）咽拭子病毒载量；（五）粪便病毒载量；（F）血清IL-6细胞因子浓度（前60名入组患者）。袁国勇团队在文章中写道，采用早期的三联抗病毒治疗在缓解症状方面是安全的，治疗过程中虽出现不良事件包括轻微自限性胃肠道不良反应的腹泻和恶心，只有一名对照组的患者在试验期间出现严重肝功能异常中止了治疗，但两组之间无显著差异，这些不良反应停药即可解决，临床试验期间患者未出现死亡事件。在疗效方面优于单独使用洛匹那韦/利托那韦，能够缩短新冠肺炎轻度至中度患者的新冠病毒转阴和住院时间。文章也特别指出，未来以干扰素β-1b联合双重抗病毒骨干药物的临床研究值得探讨。N Engl J Med 2020;382:1787-99. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282关于该药物组合治疗新冠重症患者的研究，不得不提及中国学者曹彬等在3月19日《新英格兰医学》发表的研究：洛匹那韦/利托那韦组合治疗重症新冠肺炎（COVID-19）成人住院患者的临床试验，该试验结果显示在重症新冠肺炎成人住院患者中，与标准治疗相比，研究团队未观察到洛匹那韦-利托那韦治疗有益。在至临床状况改善的时间方面，洛匹那韦-利托那韦治疗与常规治疗无差异（临床改善的风险比，1.24；95%置信区间[CI]，0.90~1.72）。洛匹那韦-利托那韦组和常规治疗组的28日死亡率相似（19.2%vs. 25.0%；差异，-5.8个百分点；95% CI，-17.3~5.7）。事实上，早在2003年SARS暴发时，香港大学袁国勇团队就采用了该鸡尾酒疗法中的三种抗病毒药物的蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦及利巴韦林组合，他们发现该组合能有效减少呼吸衰竭及死亡率。Chan JF, Yao Y, Yeung ML, et al. Treatment With Lopinavir/Ritonavir or Interferon-β1b Improves Outcome of MERS-CoV Infection in a Nonhuman Primate Model of Common Marmoset. J Infect Dis. 2015;212(12):1904‐1913. doi:10.1093/infdis/jiv392其团队在另外一项采用干扰素在中东呼吸综合症的普通狨 (Common marmoset)动物研究发现，干扰素β-1b有助减少病毒载量及改善肺部疾病。干扰素β-1b，用于治疗多发性硬化症（MS）过往医学界担忧采取干扰素有可能会引起免疫风暴，严重可致命。《柳叶刀》这项研究中有52名患者注射干扰素，临床状况及病理数据均较对照组好，或意味着干扰素是鸡尾酒疗法的关键，值得再深入研究。“鸡尾酒疗法”至今仍被广泛地应用于抗HIV 治疗第一线，可以使HIV/AIDS 病人生存20 多年，并降低高危人群中HIV 的传播风险。袁国勇团队发布的最新临床试验结果令人鼓舞，显示鸡尾酒疗法似乎相当安全，可迅速抑制患者体内的病毒量，并且能够有效缓解患者症状还能有效缩短病毒传播期，这可极大的降低公众及医护人员所面临的感染风险。
其团队也指出，目前发表的2期试验结果中并未涵盖新冠重症患者，未来还需要开展3期临床试验以验证三联组合或单独使用干扰素β-1b的可靠临床有效性。