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盘点:2020年5月7日Blood研究精选

Tags: Blood杂志      作者:MedSci原创 更新:2020-05-10

【1】高脂饮食以血栓调节蛋白依赖性方式延迟血浆纤溶酶的产生
 
https://doi.org/10.1182/blood.2019004267
 
肥胖是一种常见的血栓危险因素,其特征是纤维蛋白形成增强和纤维蛋白溶解抑制。纤维蛋白不仅可促进血栓形成,还可驱动肥胖病理生理。
 
近日研究人员采用纤溶酶特异性荧光基质,开发了一种血浆纤溶酶生成 (PG)试验,对组织纤维蛋白溶酶原、α2-抗纤维蛋白溶酶、活性纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)和纤维蛋白形成敏感,但对小鼠血浆的纤维蛋白交联不敏感。与用对照饮食(CD)喂养的小鼠的血浆相比,用高脂饮食(HFD)喂养的小鼠的血浆的PG延迟、PG速度减慢。在PG受损的同时,HFD还增加了凝血酶的生成(TG)。TG和PG异常对HFD喂养小鼠的共同影响产生正常的纤维蛋白形成动力学,但延迟了纤维蛋白溶解。功能和蛋白质组学分析发现HFD喂养小鼠的PG延迟并不是因为改变纤溶酶原、α2-抗纤维蛋白溶酶或纤维蛋白原的水平改变。PG改变也不能用PAI-1升高来解释,因为抑制PG测定所需的活性PAI-1浓度比小鼠的循环浓度高100倍。HFD喂养小鼠的循环血栓调节蛋白升高,抑制血栓调节蛋白或血栓激活纤溶抑制剂(TAFI)可使PG正常化,揭示了血栓调节蛋白和TAFI依赖性的抗纤溶机制。计算TG/PG比值的结合动力学参数量化了HFD喂养小鼠向血栓形成前表型的净转移量。
 
【2】PIM抑制或可改善IL7反应性CD127+ T-ALL和T-LBL患者化疗预后
 
https://doi.org/10.1182/blood.2019003880
 
T细胞急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤(T-ALL/T-LBL)是侵袭性的血液恶性肿瘤,目前采用高剂量化疗治疗。近年来,针对T-ALL/T-LBL患者的新型低毒性治疗策略的研究主要集中在肿瘤细胞的细胞内在特性的识别上。但非细胞自主激活的特定致癌途径也可能提供治疗靶点,可以在治疗水平上进行研究。
 
近日研究人员发现内源性IL7可以增加CD127+ T-ALL/T-LBL中致癌激酶PIM1的表达,从而使这些肿瘤细胞对体内PIM抑制敏感。通过不同的CD127+ T-ALL/T-LBL异种移植模型,研究人员还发现,短期化疗后体内残留的肿瘤细胞与未处理的肿瘤细胞相比,PIM1表达一致上调。值得注意的是,这种效果短暂,因为在废除初始化疗后,在复发的疾病中没有观察到PIM1水平升高。此外,研究人员发现这种现象,至少部分,是由糖皮质激素在T-ALL/T-LBL PDX细胞中引起IL7RA转录上调的能力介导的,最终通过内源性IL7导致非细胞自主PIM1上调。最后,研究人员在体内证明与化疗联合pan-PIM抑制剂科提高CD127+ T-ALL的PDX模型的白血病存活率。
 
【3】特发性多中心Castleman病的mTOR激活增强
 
https://doi.org/10.1182/blood.2019002792
 
特发性多中心Castleman病(iMCD)是一种罕见且难以理解的血液病,其特征为淋巴结病、全身性炎症、血细胞减少和威及生命的多器官功能障碍。白介素6(IL-6)抑制可有效治疗约1/3的患者。由于病因、失调细胞类型和信号传导通路尚不明确,导致对IL-6无反应者的选择有限。研究人员曾报道过三例mTOR活化增强的抗IL-6的无反应者,他们对西罗莫司抑制mTOR有应答。近日研究人员对来自iMCD患者和对照的组织和血清蛋白质组中的mTOR信号进行研究。
 
通过免疫组化(IHC)检测了iMCD患者(26例)和健康对照的淋巴结中的pS6、p4EBP1和p70S6K(众所周知的mTORC1激活的效应分子和指标),结果显示与健康对照相比,iMCD患者淋巴结的小泡间间隙中mTOR激活增加。此外,IHC检测pS6还显示,iMCD的mTOR激活程度还高于霍奇金淋巴瘤、系统性红斑狼疮和反应性淋巴结的,提示iMCD中的mTOR激活不仅是淋巴增生/炎性淋巴结病的产物。此外,iMCD中mTOR的激活程度可与自身免疫性淋巴组织增生综合症的相媲美,后者是由mTOR过度活化所引起的对西罗莫司治疗有反应的一种疾病。对iMCD患者(88例)和对照(42例)的血清蛋白质组数据的基因集富集分析显示,mTORC1信号明显富集。最后,功能性研究显示,与健康对照相比,iMCD缓解期患者的样本中外周单核细胞和T细胞的基线mTOR通路活化增加。IL-6刺激可增强iMCD患者的mTOR激活,JAK1/2抑制可抵消这一效应。
 
【4】正常和恶性造血干细胞的SIRPA敲入模型研究
 
https://doi.org/10.1182/blood.2019002194
 
在人-小鼠的异种移植中,信号调节蛋白α(SIRPA)的多态性决定其与人CD47的结合亲和力,对人细胞的植入效率至关重要。近日,研究人员通过Sirpahuman/human (BRGShuman)建立了一个新的C57BL/6Rag2nullIl2rgnull (BRG) 小鼠品系,该小鼠的Sirpa基因被替整个(8个外显子)换成了人的SIRPA基因。
 
该小鼠的巨噬细胞对人CD47的亲和力较SirpaNOD/NOD的明显增强,并且没有显示出可检测的针对人类造血干细胞的吞噬作用。反过来,Sirpahuman/human小鼠的巨噬细胞对小鼠CD47只有中等强度的亲和力,BRGShuman小鼠未表现出在Sirpa-/-小鼠中所见到的血细胞减少症。
 
在异种移植中,与SirpaNOD / NOD(BRGSNOD)小鼠的BRG相比,BRGShuman小鼠显示出高度有效的移植,可维持人类造血功能,并具有高水平的髓细胞重构,且改善了周围组织的重构。与BRGSNOD小鼠相比,BRGShuman小鼠还显示出急性髓细胞白血病以及皮下移植的人结肠癌细胞的植入和生长显着增强。
 
【5】CD19 CAT-T细胞联合依鲁替尼治疗R/R CLL的疗效和安全性
 
https://doi.org/10.1182/blood.2019002936
 
既往研究表明采用CD19 靶向嵌合抗原受体工程T (CD19 CAR-T)细胞免疫治疗复发或难治性(R/R)慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者可获得持久的缓解。鉴于预临床研究显示依鲁替尼可提高CAR-T细胞抗肿瘤疗效,减少细胞因子释放综合征(CRS),研究人员开展了一项试点研究,以评估依鲁替尼与CD19 CAR-T细胞免疫治疗联合应用的安全性和可行性。
 
共招募了19位CLL患者。既往中位治疗次数为5次,17位(89%)患者具有高危细胞遗传学(17p缺失和/或复杂核型)。计划至少在白细胞抽取前2周开始予以依鲁替尼,在CAR-T细胞输注后至少再继续治疗3个月。依鲁替尼联合CD19 CAR-T细胞免疫治疗的耐受性良好;13位(68%)患者 按计划接受依鲁替尼治疗,未减少药物剂量。4周总体缓解率为83%;61%的患者获得最小残留病灶(MRD)阴性骨髓缓解(IGH测序)。1年总体存活率(OS)和无进展存活率(PFS)分别为86%和59%。与仅采用CAR-T细胞治疗的CLL患者相比,CAR-T细胞联合依鲁替尼可降低CRS的严重程度、降低CRS相关性细胞因子的血清浓度,虽然两种疗法的患者体内有同等的CAR-T细胞扩增。CD19 CAT-T细胞联合依鲁替尼或不联合依鲁替尼的患者的1年PFS分别是38%和50%。

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