盘点：NEJM 19年9月第四期原始研究汇总

【1】Ustekinumab可诱导维持治疗溃疡性结肠炎

DOI: 10.1056/NEJMoa1900750

Ustekinumab是一种白介素-12和23的p40亚单位拮抗剂，其诱导维持治疗溃疡性结肠炎的疗效尚不清楚。研究组共招募了961名患者，将其随机分配，其中320名静脉注射Ustekinumab 130mg，322名按每6mg/kg体重的剂量注射Ustekinumab，319名接受安慰剂治疗。治疗8周后，对Ustekinumab诱导有反应的患者再次随机分组进行维持治疗，其中172名患者每12周注射Ustekinumab 90mg，176名每8周注射Ustekinumab 90mg，175名注射安慰剂。治疗8周后，Ustekinumab 130mg组和Ustekinumab 6mg/kg组中分别有15.6%和15.5%的患者获得临床缓解，均显著高于安慰剂组（5.3%）。继续治疗44周后，接受每12周或每8周注射一次Ustekinumab进行维持治疗的患者中有38.4%获得临床缓解，显著高于安慰剂组（24.0%）。Ustekinumab组的严重不良事件发生率与安慰剂组相比差别不大。经过52周的治疗，Ustekinumab组中共发生2例死亡和7例癌症，安慰剂组没有死亡和患癌事件发生。表明Ustekinumab诱导和维持治疗中重度溃疡性结肠炎在病情缓解方面优于安慰剂。

【2】维多珠单抗与阿达木单抗治疗中至重度溃疡性结肠炎的比较

DOI: 10.1056/NEJMoa1905725

生物疗法被广泛应用于溃疡性结肠炎患者。但目前尚无在炎性肠病患者中使用这些疗法的头对头直接比较试验。在34个国家245个研究中心开展的一项3b期、双盲、双模拟、随机、活性药对照试验中，我们在中至重度活动期溃疡性结肠炎成人患者中比较了维多珠单抗（vedolizumab）和阿达木单抗，旨在确定维多珠单抗是否优于阿达木单抗。本试验允许最多25%的患者使用过阿达木单抗之外的肿瘤坏死因子抑制剂。患者被分配接受300 mg维多珠单抗静脉输入+安慰剂注射或者40 mg阿达木单抗皮下注射+安慰剂输入。两组均不允许增加剂量。共有769例患者被随机分组，并接受了至少1剂维多珠单抗（383例患者）或阿达木单抗（386例患者）治疗。第52周时，维多珠单抗组达到临床缓解和内镜结果改善的患者比例均高于阿达木单抗组。维多珠单抗组12.6%的患者和阿达木单抗组21.8%的患者达到了不应用皮质类固醇情况下的临床缓解。在维多珠单抗组和阿达木单抗组中，根据暴露情况校正的感染发生率分别为23.4和34.6起事件/100患者-年，严重感染发生率分别为1.6和2.2起事件/100患者-年。表明在这项对中至重度活动期溃疡性结肠炎进行的试验中，在临床缓解和内镜结果改善方面，维多珠单抗优于阿达木单抗，但在不应用皮质类固醇情况下达到临床缓解方面，维多珠单抗并未优于阿达木单抗。

【3】哮喘控制不佳的黑人儿童和成人患者的升阶梯治疗

DOI: 10.1056/NEJMoa1905560

黑人患者的哮喘发病率比远高于白人患者，但在为治疗提供指导的试验中，黑人患者仅占少数。数据表明，哮喘未得到充分控制的患者加用长效β受体激动剂（LABA）后的获益超过增加糖皮质激素剂量后的获益；然而，这些数据对黑人患者的治疗可能并无指导意义。两项前瞻性随机双盲试验：一项纳入儿童，另一项纳入青少年和成人。在这两项试验中，患者的祖父母和外祖父母中至少有一位是黑人，并且患者有小剂量吸入型糖皮质激素未能充分控制的哮喘。比较不同疗法的组合，包括在吸入型糖皮质激素（丙酸氟替卡松）的基础上加用LABA（沙美特罗），升阶梯至双倍至五倍剂量的氟替卡松或同时采取上述两项措施。将五倍剂量氟替卡松（增加至每日两次，每次250 μg）与加用沙美特罗（每日两次，每次50 μg）联合双倍剂量氟替卡松（增加至每日两次，每次100 μg）进行比较时，46%的儿童采用五倍剂量氟替卡松后产生较好应答，46%的儿童采用双倍剂量氟替卡松联合加用沙美特罗后产生较好应答。相比之下，在青少年和成人中，对加用沙美特罗产生较好应答的患者超过对增加氟替卡松剂量产生较好应答的患者。非洲血统程度和基线生物标志物均未能预测对某一特定治疗产生较好应答。增加吸入型糖皮质激素剂量与8岁以下儿童尿皮质醇与肌酐比值下降相关。表明不同于黑人青少年和成人，在哮喘控制不佳的黑人儿童中，近一半对增加吸入型糖皮质激素剂量产生较好应答，近一半对加用LABA产生较好应答。

【4】CRISPR编辑干细胞治疗一例HIV感染合并急性淋巴细胞白血病患者

DOI: 10.1056/NEJMoa1817426

基于CRISPR（成簇的规律间隔的短回文重复序列）的基因组编辑在人类基因治疗背景下的安全性仍基本未知。因为不表达CCR5（CCR5-null ）的血细胞基本上可以抵抗HIV-1进入，因此对于人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染，CCR5是合理但并非具有绝对保护作用的靶点。我们将CRISPR编辑的CCR5敲除造血干细胞和祖细胞移植到一例HIV-1感染合并急性淋巴细胞白血病患者体内。患者的急性淋巴细胞白血病处于完全缓解期，达到完全供者细胞嵌合，并且 CCR5敲除的供者细胞持续存在19个月以上，且并未发生与基因编辑相关的不良事件。CCR5敲除的CD4+细胞百分比在抗逆转录病毒治疗中断期间略有增加。尽管我们实施了成功移植且CRISPR编辑的HSPC实现了长期植入，但淋巴细胞中的CCR5破坏百分比只有约5%，因而表明我们需要对这一方法进行进一步研究。