Diabetologia：细胞外HMGB1通过损害调节性T细胞稳定性加剧自身免疫进展和1型糖尿病复发

高迁移率组蛋白1 (HMGB₁)是一种进化保守的染色体蛋白，一旦在细胞外释放，就会引起免疫系统响应。因此，目前认为HMGB₁有助于自身免疫性糖尿病的发病机制，但它对1型糖尿病的发病和进展的确切影响，以及相关的分子机制，还没有完全阐明。

在本研究中，我们以NOD小鼠为模型，研究阻断HMGB₁对1型糖尿病的预防、治疗和逆转的影响。为了研究其作用机制，我们广泛研究了调控T细胞(Tregs)在HMGB1刺激下的特征及其相关信号通路。此外，我们调查了我们的数据与人类自身免疫性糖尿病的相关性。

研究结果显示，中和HMGB1不仅延迟了糖尿病发作，而且在20只新发糖尿病NOD小鼠中有13只逆转了糖尿病。在糖尿病NOD小鼠中，阻断HMGB₁可以防止胰岛同种移植物自身免疫攻击。利用携带Foxp3家族报告基因结构的转基因报告基因小鼠，我们发现使用HMGB₁会损害Treg的稳定性和功能。机制研究显示，HMGB₁激活AGE受体(RAGE)和toll样受体(TLR)4，增强磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K) - akt -雷帕霉素(mTOR)信号通路的机制靶点，从而削弱Treg的稳定性和功能。事实上，1型糖尿病患者体内高循环水平的HMGB₁会导致Treg不稳定，这表明在临床环境中阻断HMGB₁可能是对抗1型糖尿病的有效疗法。

研究结果表明，目前的数据支持HMGB₁可能是一个可行的治疗靶点，以用于防止1型糖尿病患者自身免疫的启动、进展和复发。

原始出处：

Jing Zhang, Longmin Chen,Extracellular HMGB1 exacerbates autoimmune progression and recurrence of type 1 diabetes by impairing regulatory T cell stability