肿瘤细胞免疫治疗策略

　　郭亚军教授

　　相关幻灯资料

　　肿瘤细胞免疫治疗是继手术、放疗、化疗三大传统手段后的新支柱性治疗手段，最大的优势在于个体性、安全性、靶向性和高效性。肿瘤细胞免疫疗法并不能完全代替传统的治疗方法，但是可以起到辅助治疗作用，在手术、放化疗后获释患者放化疗间歇期使用肿瘤细胞免疫疗法效果较为显著。4月13日，在全国第五届肝病免疫和生物治疗研讨会上，解放军总医院郭亚军教授发表了题为《肿瘤细胞免疫治疗策略》的演讲。郭亚军为与会者介绍了肿瘤细胞免疫治疗的三个策略，分别是靶向肿瘤抗原并提供共刺激信号的人工T细胞受体，抗体-CD40嵌合受体修饰的DC，体内靶向递送肿瘤抗原。

　　策略一：靶向肿瘤抗原并提供共刺激信号的人工T细胞受体

　　选择Her2分子作为研究的肿瘤相关抗原，构建抗Her2的单链抗体（scFv）-CD28-CD3的ζ链串联的嵌合受体分子scFv-CD28-ζ，并转染给小鼠的T细胞。嵌合受体T细胞治疗后，宿主产生的抗肿瘤免疫反应不仅针对Her2抗原，对肿瘤细胞的其他肿瘤抗原也可产生保护性免疫反应。

　　策略二：抗体-CD40嵌合受体修饰的DC

　　DC能够活化静息的CD4＋和CD8＋T细胞，是机体免疫反应过程中最重要的APC，CD40的共刺激信号在DC的活化过程中发挥重要作用。将Her单链抗体与CD40构成嵌合受体转染DC，修饰的DC可以被Her2阳性的肿瘤细胞直接活化，从而诱发机体的抗肿瘤免疫反应。嵌合受体修饰的DC通过特异识别靶抗原，从而在肿瘤局部聚集、活化，高表达CCR7等趋化受体，迁移至引流淋巴结，继而刺激活化静息的CD4＋、CD4＋T细胞，诱发机体的特异性免疫反应，抑制Her2阳性肿瘤的生长，延长动物模型的生存期。荷瘤动物经嵌合受体修饰的DC治疗后，脾脏效应细胞不仅可以杀伤Her2阳性的D2F2/E2细胞，而且可以显著杀伤Her2阴性的亲本D2F2细胞，杀伤效应主要为CD8阳性的效应细胞介导。

　　策略三：体内靶向递送肿瘤抗原

　　通过一个结构类似抗体的重组蛋白达到最终目的，其作用机制与DC密切相关。携有肿瘤抗原的抗体分子识别DC表面的受体，内吞入DC，通过DC的抗原提呈过程，将肿瘤抗原提呈至细胞表面，刺激活化CD4＋和CD8＋T细胞，诱导机体的抗肿瘤特异性免疫反应。嵌合抗体的结构从N端向C端依次为CD11c单链抗体，IgG1的CH3及Her2的胞外区。嵌合抗体与DC表面CD11c结合后可被DC吞入胞内。抗体街道的靶向抗原刺激DC可诱导有效的抗肿瘤免疫反应，靶向的DC可有效提呈相应的抗原，刺激T细胞的活化。这一策略可能为肿瘤疫苗的制备提供新思路。

　　相关链接：第五届全国肝病免疫与生物治疗研讨会专题