遗传性乳腺癌治疗指南 2020

高外显率乳腺癌易感基因的致病性或可能致病性变异使乳腺癌风险增加4倍以上。BRCA1/2胚系突变在所有乳腺癌中占3%～4%，其中10%～20%为三阴性乳腺癌（TNBC），10%～15%为犹太籍乳腺癌患者，BRCA突变携带者终生罹患乳腺癌风险约70%。其他高外显率乳腺癌易感基因包括PTEN（Cowden综合征）、TP53（Li-Fraumeni综合征）、STK11 （Peutz-Jeghers综合征）和CDH1（遗传性侵袭性小叶乳腺-弥漫性胃癌）。

其他基因突变导致乳腺癌的终生风险低于BRCA1和BRCA2突变，PALB2突变相关乳腺癌终生风险约35%～60%，ATM和截短CHEK2突变相关乳腺癌终生风险约25%～30%，且遗传和非遗传修饰可极大影响预估风险。乳腺癌患者中，PALB2、CHEK2和ATM等中等外显率基因突变比例在4%～6%，而且此类基因的数量正在不断增加。数据显示，某些突变携带者应考虑不同的局部治疗，某些全身治疗对于乳腺癌风险基因胚系突变患者的疗效优于无突变患者。

1.1 不应根据胚系BRCA状态否定适合保乳手术（BCT）的新诊断乳腺癌患者接受BCT。

1.2 BRCA1/2突变携带者符合手术治疗时，应讨论何种手术治疗（是BCT还是同侧治疗性的以及对侧降低风险的乳腺切除术[CRRM]）最为恰当，主要需考虑与非携带者相比，对侧乳腺癌（CBC）和同侧新发乳腺癌增加的风险。

1.3 评估BRCA1/2突变携带者的CBC风险和降低风险乳腺切除术的作用时，应考虑以下因素：诊断时的年龄、乳腺癌家族史、乳腺癌或其他癌症的总体预后、接受乳腺随访的能力（MRI）、合并症和预期寿命。

1.4 未行双侧乳腺切除术的BRCA1/2突变携带者应按高危乳腺进行筛查，每年进行钼靶和MRI检查。

2.1 新诊断乳腺癌患者携带中度外显率基因的突变时，不应单独以突变状态决定局部治疗或CRRM。

2.2 新诊断乳腺癌患者携带可疑中度外显率基因的突变时，对适合BCT治疗患者应进行BCT。缺少中度风险突变患者BCT后同侧乳腺癌事件的数据。

2.3 除了CHEK2 1100delC外，中度外显率乳腺癌基因突变的CBC风险证据有限。关于特定基因信息和已知的CBC风险相关信息应在共同决策时进行讨论。

2.4 未行双侧乳腺切除的中度外显率基因突变患者，应按高危乳腺筛查，每年进行钼靶和MRI检查。

3.1 携带BRCA1/2有害突变的新诊断乳腺癌患者，部分患者行保留乳头乳腺切除术是合理治疗。

3.2 携带中等外显率基因有害突变的新诊断乳腺癌患者，部分患者行保留乳头乳腺切除术是合理治疗。

4.1 乳腺癌患者如携带BRCA1/2突变且已接受单侧乳腺切除术，应行CRRM，因CRRM可降低CBC风险，但并无充分证据表明可提高生存。应根据下列因素评估CBC风险和降低风险乳腺切除术的作用：诊断时的年龄（CBC最强预测因素）、乳腺癌家族史、乳腺癌或其他癌症的总体预后、接受乳腺随访的能力（MRI）、合并症和预期寿命。

4.2 乳腺癌患者如携带中度外显率乳腺癌易感基因突变且已接受单侧乳腺切除术，是否进行CRRM不应仅基于突变状态，预测CBC的其他因素，如诊断时的年龄和家族史也应予考虑。CRRM降低CBC的风险取决于个体基因的CBC风险，但中度外显率基因导致CBC风险的数据有限。

5.1 携带有害胚系BRCA1/2突变的乳腺癌患者如对CRRM感兴趣，医生应将保留乳头乳腺切除术作为一种合理治疗，并与患者讨论。

5.2 携带中度外显率基因突变的乳腺癌患者如对CRRM感兴趣，医生应将保留乳头乳腺切除术作为一种合理治疗，并与患者讨论。

6.1 接受BCT治疗或考虑行乳腺切除术后放疗（RT）的乳腺癌患者，不应因突变状态而停止RT，TP53突变除外（见6.3）。无证据表明，BRCA1/2或中等外显率基因突变患者RT毒性明显增加或发生RT相关CBC。

6.2 携带ATM突变乳腺癌患者，有临床适应症时应RT治疗，ATM突变携带者和非携带者的毒性数据有限且不一致，绝对风险似乎很小，但需要更多研究。鼓励与对BCT感兴趣的ATM携带者进行讨论。

6.3 携带胚系TP53突变乳腺癌患者，禁止对完整乳腺进行RT，乳腺切除术是推荐治疗方法，乳腺切除术后RT只应在有显著局部复发风险时予以考虑。

7 胚系BRCA突变转移性乳腺癌患者化疗时，既往未接受过含铂化疗的患者，含铂化疗优于紫杉类化疗。目前无数据表明铂剂在其他胚系突变患者中的有效性。

8 对于胚系BRCA突变乳腺癌患者进行新辅助治疗时，数据不支持在蒽环和紫杉类化疗中增加铂剂，虽然铂剂单药在新辅助化疗中显示出活性，但并未与标准化疗进行比较，亦无数据表明铂剂在其他胚系突变携带者中的有效性。

9.1 HER2且BRCA1/2突变的转移性乳腺癌患者，奥拉帕利或talazoparib可在一线至三线治疗中作为化疗的替代方案，但无数据直接比较PARP抑制剂与含铂化疗的疗效。

9.2 中度外显率基因突变乳腺癌患者，目前缺少大量数据支持使用PARP抑制剂。

10 目前无充分数据推荐PARP抑制剂治疗胚系BRCA突变非转移性乳腺癌。

1. 遗传性乳腺癌的局部治疗

（1）BRCA突变携带者

由于缺少RCT数据，非转移性遗传性乳腺癌的局部治疗推荐主要基于专家共识。大量数据表明，与非突变携带者相比，新诊断的携带BRCA1/2突变乳腺癌患者BCT和RT后局部复发（LR）并无显著增加，BCT后BRCA1/2突变者和非突变者的局部控制率类似，多数同侧乳腺事件为新发原发性乳腺癌，无数据支持接受乳腺RT的BRCA突变携带者的局部毒性或对侧乳腺癌风险增加。因此，希望保乳的突变携带者，如符合要求应进行BCT。然而，许多携带BRCA1/2突变的乳腺癌患者选择择期双侧乳腺切除术，源于二重原发癌和CBC发生率增加。  

BRCA突变携带者CBC风险明显高于非携带者。回顾性研究报告了对侧乳腺预防性切除的生存优势，然而研究受到混杂因素影响，而且也未与接受密切随访者的结果进行比较。目前，无充分数据表明携带BRCA突变的乳腺癌患者预防性乳腺切除能改善生存，因此需要更多控制了混杂因素或是密切随访的前瞻性研究。

BRCA1/2突变携带者预防性乳腺切除术获益主要是阻止了今后乳腺癌的发生，也可避免每年进行乳腺MRI和钼靶检查。预防性乳腺切除术可将乳腺癌相对风险降低90%～95%。与BRCA1/2突变携带者讨论对侧乳腺预防性切除术时，应告知患者CBC绝对风险。首诊乳腺癌年龄越小，后续CBC绝对风险越高。

应考虑减少BRCA1/2突变携带者CBC风险的干预措施，而且CBC风险降低可部分来自全身治疗。专家小组强调BRCA突变乳腺癌患者拟行预防性乳腺切除术时需考虑几个因素：目前乳腺癌或其他癌症的预后，患者接受密切随访（MRI）的能力与意愿，患者对后续乳腺癌治疗的耐受能力、并发症和预期寿命。

根据现有数据，专家小组支持BRCA突变乳腺癌患者（取决于肿瘤大小、位置和乳腺大小）行保留乳头乳腺切除术，但需要更长随访更大型研究证实这种治疗对突变携带者的安全性。保留乳头乳腺切除术后的随访与保留皮肤乳腺切除术或全乳切除术的随访相同，不需要常规乳腺影像检查。

（2）PALB2、CHEK2和ATM突变携带者

中度外显乳腺癌易感基因突变乳腺癌患者的相关数据有限，因此携带PALB2、ATM和CHEK2遗传性胚系突变乳腺癌患者的局部处理与无遗传变异者相同。应注意，医生不要根据BRCA1/2突变相关风险推断这类患者的结果。

目前不清楚癌症风险程度是否为变异特异性的，如CHEK2移码突变1100delC发生乳腺癌风险增加3倍，而CHEK2错义突变I157T只增加1.5倍，CBC相对风险是否也具有变异特异性亦不清楚。携带ATM突变者乳腺癌风险增加约3倍，但有些ATM错义突变发生乳腺癌的风险更高，如ATM c.7271T＞G的乳腺癌风险增加11倍。大多数ATM为错义变异，目前缺少相关致病性变异的共识，这使得研究解释非常混乱。

除BRCA1/2外，其他影响手术决定的乳腺癌基因突变相关CBC风险数据缺乏，目前只有一些CHEK2 1100elC突变的CBC风险数据，这种移码突变使得CBC风险增加约3倍，10年时CBC绝对风险增加10%～12%。需要更多数据评估CHEK2、ATM和PALB2突变患者的CBC风险以及改变这些风险的因素，这些突变较BRCA1/2突变导致乳腺癌的风险低，因此其他因素如激素、环境和遗传因素（如多基因风险评分）可能对CBC风险的影响较BRCA1/2突变更大，需要大规模前瞻性研究明确。

需要关注胚系ATM突变乳腺癌患者的RT风险。共济失调型毛细血管扩张症（即双等位基因ATM突变遗传）患者对RT敏感性增加，临床前数据证实X线暴露后皮肤细胞复制能力下降。杂合ATM突变携带者的RT毒性也有报道，但其发生率是否高于其他乳腺癌人群尚不清楚。确实有研究显示ATM变异乳腺癌患者RT后CBC风险增加，但这一发现与其他研究并不一致，哪些ATM变异确实具有致病性是分歧关键。除非有更一致的数据显示RT后毒性增加，否则杂合性ATM或任何乳腺癌相关基因突变（TP53除外）患者均应进行RT。医生应与患者讨论有关ATM突变和RT所产生的影响。

遗传性乳腺癌患者，除了每年钼靶检查外，还推荐每年乳腺MRI检查。通常做法是钼靶检查和乳腺MRI每6个月轮换一次，保证每6个月一次成像检查。研究表明，MRI可更早发现BRCA1/2突变携带者的乳腺癌，最近一项研究平均随访8.1年，380例既往未患癌症的BRCA突变携带者中，28例诊断为侵袭性癌症，只有1例复发后死亡。携带中度外显基因突变的乳腺癌患者MRI检查获益的资料缺乏，但88%专赞成这种随访。决定是否使用乳腺MRI检查时，应考虑与特定基因变异相关的CBC风险、合并症和预期寿命等因素。

2. 遗传性乳腺癌的全身治疗

（1）BRCA突变携带者

含铂化疗--转移情况下，根据TNT研究，卡铂治疗缓解率高于多西他赛，但该研究仅纳入了11例ER+ BRCA突变乳腺癌，因此推断这类患者的结果时需谨慎。此外，TNT研究中患者既往未接受过含铂治疗，而且多西他赛治疗BRCA1/2突变携带者和非携带者的ORR相同，因此无证据表明BRCA携带者对紫杉类耐药。

与非携带者相比，铂剂与蒽环类和紫杉类联合作为新辅助化疗时，并不显著提高BRCA1/2突变携带者pCR率，这一结果出乎意料，但说明蒽环和紫杉类联合化疗中加入铂剂似乎无更多获益。正在进行的随机研究中比较了BRCA突变携带者对铂剂和蒽环类药物的反应。

PARP 抑制剂--胚系BRCA突变转移性HER2-乳腺癌患者，根据OlympiAD和EMBRAC研究，一线至三线治疗中，可采用奥拉帕利或talazoparib作为化疗替代方案。目前尚无资料直接比较PARP抑制剂与含铂化疗的疗效。

由于骨髓抑制原因，PARP抑制剂联合化疗很具挑战性。BROCADE-3研究中，BRCA1/2突变局部晚期或转移性乳腺癌在卡铂和紫杉醇基础上加用veliparib治疗，PFS提高2个月，ORR和临床获益率相似，OS差别无统计学意义，该结果将如何影响临床实践尚不清楚。PARP抑制剂与其他包括免疫治疗在内的新药联合也在评估中，有希望提高BRCA突变乳腺癌的缓解率或缓解持续时间，临床前研究也表明了这些药物的协同作用，形成了未来研究的基础。

PARP抑制剂尚未批准治疗BRCA突变早期乳腺癌，辅助OlympiA研究正在进行中。一项小型研究报道了单药talazoparib在新辅助治疗中的作用，该研究主要针对BRCA1突变TNBC患者，需要更多研究证实其高pCR率（53%）结果。早期BRCA突变乳腺癌在含铂化疗中加入veliparib并不提高pCR率，其他类似研究正在进行中。值得注意的是，无数据涉及PARP抑制剂对BRCA体突变的疗效，鼓励患者参与相关研究。

（2）PALB2、CHEK2和ATM突变携带者

虽然PALB2、ATM和CHEK2属于BRCA1和BRCA2双链DNA断裂修复的DNA损伤反应通路，但无充分数据表明，对BRCA相关乳腺癌有效的全身治疗对其他基因突变乳腺癌也有效。有研究正在评估PARP抑制剂治疗BRCA1/2以外基因突变乳腺癌的作用。

1. 预后与乳腺癌表型

当BRCA突变乳腺癌患者咨询是否需要预防性降低风险手术时，预后与后续可能发生的乳腺癌表型相关。虽然BRCA1/2突变携带者与非携带者预后研究结果并不一致，但对已知预后因素校正后，携带者和非携带者的预后相同。有些研究报告胚系CHEK2 1100delC突变乳腺癌结果较差。

BRCA1携带者中约70%为TNBC，而BRCA2携带者中约75%为ER+乳腺癌。与散发ER+乳腺癌相比，BRCA突变ER+乳腺癌通常是luminalB型，具有更高组织学分级和癌症复发评分。CHEK242和ATM106-108突变携带者的乳腺癌通常为ER+，而胚系PALB突变携带者较多发生TNBC，但多数仍发展为ER+乳腺癌。需要更多研究定义中等外显率易感基因相关乳腺癌表型，这将有助于决定最佳治疗和如何降低风险。

2. 患者对预防性乳腺切除的态度

预防性乳腺切除术必需高度个性化，研究表明，选择预防性乳腺切除术的女性报告了积极的结果，但这种获益必须与植入、重建、对身体形象、女性特征和性行为等相关负面影响进行权衡。多数选择预防性乳腺切除术患者对其决定满意。

3. 其他风险因素

本指南未涉及遗传性乳腺癌患者可能面临的其他癌症风险的治疗。与BRCA1/2和其他高外显率癌症易感基因胚系突变相关癌症风险众所周知，研究亦已显示输卵管卵巢切除术（RRSO）可降低BRCA突变携带者的卵巢癌和乳腺癌风险，并提高总生存，因此NCCN指南中推荐RRSO在患者35～40岁生育完成时进行，BRCA2携带者可推迟到45岁。

与PALB2、CHEK2和ATM相关的其他癌症及相关风险仍在研究中。CHEK2突变可能增加结直肠癌风险，但支持CHEK2突变增加其他癌症风险的数据还不充分。PALB2和ATM突变与胰腺癌风险增加有关，随访应限于至少有一例亲属患有胰腺癌的突变携带者。PALB2突变增加卵巢癌风险的数据并不一致。一些研究报告ATM突变显著增加卵巢癌风险。