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引言
近年来，干细胞治疗在眼科领域的应用取得了显著进展，特别是在修复角膜损伤方面。11月7日Lancet发表了一项里程碑式的研究“Induced pluripotent stem-cell-derived corneal epithelium for transplant surgery: a single-arm, open-label, first-in-human interventional study in Japan”，首次利用诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPS）成功治疗了四位角膜受损的患者，为干细胞在眼科学中的临床应用开辟了新的可能性。这项研究不仅对眼科领域有着深远的意义，也为未来干细胞治疗其他类型疾病提供了宝贵的经验和指导。
角膜及其生物学功能
角膜是眼睛的外层透明组织，主要作用包括保护眼球和帮助聚焦光线以形成清晰的视觉。角膜由五个主要层次组成：角膜上皮层、前弹力层、基质层、后弹力层和角膜内皮层。角膜上皮层的损伤是最常见的眼科问题之一，这一层的损伤可能会影响整个角膜的健康和功能。然而，外伤、遗传性疾病或自身免疫疾病可能导致角膜的干细胞储备——位于虹膜周围的缘区（limbal ring）的干细胞库——耗竭，进而引发缘干细胞缺乏症（limbal stem-cell deficiency, LSCD）。LSCD 会导致疤痕组织覆盖角膜表面，阻止光线进入眼内，最终导致视力丧失。
现有的 LSCD 治疗方法包括从患者健康眼中提取角膜干细胞进行移植，但这一过程侵入性较强且疗效不确定。当患者的双眼均受到损伤时，通常选择从已故捐献者那里获取角膜进行移植，但这些移植常面临免疫排斥的风险。此外，供体角膜资源相对稀缺，移植手术后还可能存在术后感染的风险，给患者的康复带来了很大的不确定性。
诱导多能干细胞的应用突破
在该研究中，日本大阪大学的眼科专家西田幸二（Kohji Nishida）及其团队开创性地利用诱导多能干细胞（iPS）进行角膜修复。iPS 细胞是一类通过基因重编程从体细胞中获得的，具有胚胎干细胞特性的细胞。iPS 细胞具有自我更新和多向分化潜能，可在体外培养条件下定向分化为特定的细胞类型。研究团队从健康供体的血液样本中提取细胞，通过重新编程将其转化为 iPS 细胞，并进一步诱导分化为角膜上皮细胞，最终形成了一层薄而透明、呈鹅卵石状的细胞片材。
这些细胞片材被用于四位 LSCD 患者的治疗中，患者年龄从 39 岁到 72 岁不等，包括两名女性和两名男性。在 2019 年 6 月至 2020 年 11 月期间，研究团队对每位患者进行了手术，将受损角膜上的疤痕组织刮除，并将供体细胞制成的上皮细胞片材缝合到一只眼睛的角膜上，随后在其上覆盖了一片柔软的保护性隐形眼镜。手术过程经过精密规划，以确保细胞片材能够与患者角膜上的组织顺利整合，同时减少排斥和感染的风险。
手术效果及视力改善
在手术后的两年内，所有接受移植的患者均未出现严重副作用。移植物未表现出形成肿瘤的迹象，这是使用 iPS 细胞治疗时的一项已知风险，也没有显示出移植物受到受者免疫系统攻击的迹象，即使有两名患者并未使用免疫抑制剂。美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）国家眼科研究所（National Eye Institute）的干细胞研究员卡普尔·巴尔蒂（Kapil Bharti）指出：“看到移植物未被排斥非常重要，也是令人鼓舞的结果。”尽管如此，巴尔蒂强调需要更多的移植案例来进一步确认这一治疗的安全性。
所有四位患者在手术后均显示出显著的视力改善，且受 LSCD 影响的角膜区域明显缩小。这些改善在一年多的观察期内基本保持稳定，只有一位患者在一年后出现了轻微的视力倒退。具体而言，两名患者的视力从“仅能感知光线”提升至“能看到手指的运动”，另外两名患者的视力也从“手动计数”水平提升到可以识别 20-30 厘米距离内的物体。这些数据表明，iPS 细胞移植在改善视力方面具有显著的临床效果，这不仅是患者个人生活质量的巨大提升，也为其他同类患者带来了希望。
干细胞治疗的潜力与未来方向
西田幸二表示，他们计划于明年 3 月启动大规模临床试验，以进一步评估该治疗方法的有效性。此外，全球范围内还有其他基于 iPS 细胞的试验正在进行，以用于治疗多种眼科疾病。“这些成功的案例表明，我们正在朝着正确的方向前进，”巴尔蒂说。尤其是在视网膜退行性疾病、黄斑病变等难以通过传统手段有效治疗的领域，iPS 细胞显示出了极大的潜力。
该研究的成功不仅展示了 iPS 细胞在治疗角膜损伤中的巨大潜力，也为其他因眼部退行性疾病导致的视力受损患者带来了希望。iPS 细胞的优势在于，它们可以从体细胞中生成，既避免了胚胎干细胞的伦理争议，又能够通过供体重新编程提供个性化的治疗方案，从而降低免疫排斥的风险。此外，iPS 细胞的可塑性和分化潜力使得它们有可能应用于更广泛的疾病治疗中，例如中枢神经系统的修复、帕金森病等神经退行性疾病的治疗等。
成功背后的挑战与思考
尽管这些研究成果令人振奋，但研究人员意识到，要将这种治疗方法广泛应用于临床，仍需克服众多挑战。首先，iPS 细胞在分化过程中可能存在形成畸胎瘤（teratoma）的风险。虽然在此次研究中未发现肿瘤形成的迹象，但在更大规模的临床试验中，需持续监控和验证这一风险。为了降低这一风险，研究人员正致力于通过改进基因编辑技术、优化细胞培养条件来增强 iPS 细胞的安全性和可控性。
此外，研究人员需要探索如何提高移植物的稳定性和长期存活率。在该试验中，部分患者的视力在最初改善后出现了倒退，这表明移植的细胞可能无法长期维持其功能。为应对这一挑战，研究人员正在尝试通过基因编辑技术或药物辅助来增强移植细胞的存活能力和功能持久性。比如，通过添加特定的生长因子或细胞因子，可以促进移植物在患者体内的存活和功能恢复，从而提高治疗的长期效果。
另一个关键挑战是如何在大规模生产中保证 iPS 细胞的质量和一致性。由于 iPS 细胞制备过程复杂且涉及多步骤的细胞培养，任何环节的细微偏差都可能对最终细胞的质量产生影响。因此，开发标准化的生产流程和严格的质量控制体系，对于实现 iPS 细胞治疗的临床普及至关重要。目前，研究人员正致力于建立更为稳定的生产工艺，以保证每批细胞的功能和特性一致性，为未来的商业化生产铺平道路。
除了技术和生产挑战之外，伦理问题也是干细胞治疗需要解决的重要方面之一。虽然 iPS 细胞避免了胚胎干细胞的伦理争议，但其在生产和应用过程中涉及的基因编辑、长期培养等步骤也可能带来伦理风险。为此，研究机构和伦理委员会需要共同制定规范，以确保 iPS 细胞的研究和应用在道德和法律的框架内进行。
患者的经历：希望与挑战并存
在四位接受治疗的患者中，有一位患者的经历尤为感人。这位患者在一次意外中严重损伤了双眼，几乎完全失明。手术后的那一刻，当医生揭开眼罩时，他在一年多的时间里首次重新看到光明。这种视觉上的恢复不仅仅是生理上的改善，更是心理和精神上的巨大安慰。正如他所说：“看见光的那一刻，我感受到了一种重生的希望。”这一经历不仅是个人的胜利，也是对整个干细胞研究团队辛勤付出的最大认可。
然而，另一位患者的经历则提醒我们干细胞治疗的效果因个体差异而存在不确定性。虽然手术初期取得了显著改善，但在一年内视力有所退化。这种情况表明，尽管干细胞治疗前景广阔，其效果仍可能因患者个体差异而有所不同。这些个体差异可能与患者的免疫反应、角膜的微环境以及其他健康状况有关。研究人员正在积极探索如何使治疗效果更加稳定和持久，以使更多患者受益，并尽可能减少治疗效果的不确定性。
此外，患者的心理状态在手术后的康复中也起着至关重要的作用。手术后，患者需要面对的不仅是身体的康复，还有心理上的适应和重建。研究团队为每一位患者提供了心理支持，帮助他们应对术后可能出现的焦虑、失望或过高期望。这种全方位的护理对于患者的整体康复至关重要。
干细胞治疗的前景
这项研究的成功无疑为干细胞治疗带来了新的希望。iPS 细胞的应用展示了其在个性化治疗中的巨大潜力，尤其是在治疗传统手段无法有效应对的疾病方面。对于 LSCD 患者来说，这一治疗方法代表着他们有机会摆脱失明的阴影，重新获得清晰的视力。
随着技术的不断进步和临床试验的推进，我们有理由相信，干细胞治疗将在更多医学领域展示其强大的治疗潜能。从角膜到视网膜，再到中枢神经系统，干细胞技术正在逐步改变我们对疾病的理解和治疗方式。尽管科学进步缓慢，但每一小步的积累终将为人类的健康和福祉铺平道路。
参考文献
https://www.nature.com/articles/d41586-024-03656-z
Soma, T., Oie, Y., Takayanagi, H., Matsubara, S., Yamada, T., Nomura, M., ... & Nishida, K. (2024). Induced pluripotent stem-cell-derived corneal epithelium for transplant surgery: a single-arm, open-label, first-in-human interventional study in Japan. The Lancet.
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