Nature：当癌细胞开始“抱团取暖”：破解肿瘤生存的致命同盟

引言

在癌症的黑暗森林中，癌细胞常被视为冷酷的“独狼”——通过无情的竞争掠夺资源，在缺氧缺营养的恶劣环境中野蛮生长。然而，2月19日《Nature》杂志的最新研究“Cooperative nutrient scavenging is an evolutionary advantage in cancer”，彻底颠覆了这一认知：肿瘤细胞竟会像南极帝企鹅般“抱团协作”，在绝境中构筑生存网络，而这种致命的“互助协议”恰恰暴露了它们的阿喀琉斯之踵。

研究人员首次揭示，癌细胞在营养匮乏的肿瘤微环境中，会分泌一种名为 CNDP2 的分子“剪刀”（氨基肽酶），将细胞外堆积的蛋白质碎片（寡肽）切割成可用的氨基酸。更惊人的是，这些营养物质会形成“公共资源池”，使整个癌细胞群体受益——就像企鹅群通过紧密簇拥共享体温，突破了个体生存的极限。这种协作机制让癌细胞在传统认知中的“死亡禁区”蓬勃生长，甚至形成高达 90%的存活率（对比稀疏群体的全军覆没）。

但这场生存同盟暗藏杀机。研究团队发现，当使用药物 Bestatin 抑制CNDP2活性，或通过基因编辑敲除该酶时，癌细胞群体迅速崩溃——如同抽走企鹅群的最后一丝热量。动物实验显示，接受Bestatin治疗的肺癌小鼠肿瘤体积缩小 63%，而携带CNDP2缺陷的癌细胞几乎无法形成肿瘤。更具突破性的是，这种策略对正常组织影响甚微，因为健康细胞无需依赖如此极端的协作求生。

这项发现不仅改写了癌症生态学的教科书，更点燃了精准治疗的新希望：瓦解癌细胞的“社交网络”可能比直接杀伤更致命。当研究人员的目光从“消灭每一个癌细胞”转向“摧毁它们的生存联盟”，一场对抗癌症的范式革命正在到来——而这场革命的核心密码，竟藏在生命最原始的协作本能之中。

肿瘤微环境：一场无情的生存竞赛

癌症的可怕之处不仅在于失控的细胞增殖，更在于它们对极端环境的惊人适应力。肿瘤内部长期处于营养匮乏（nutrient deprivation）、缺氧（hypoxia） 和 酸性微环境（acidic microenvironment） 中，但癌细胞却能在这种“地狱模式”下存活甚至扩散。传统观点认为，癌细胞通过“弱肉强食”的竞争获取资源，但《自然》最新研究揭示了一个颠覆性发现：癌细胞会像企鹅群一样“抱团协作”，共同对抗恶劣环境，而这种协作竟成为它们的致命弱点！

从南极企鹅到肿瘤细胞：协作的进化智慧

想象南极寒冬中的帝企鹅：单只企鹅无法抵御零下40℃的严寒，但群体通过紧密簇拥共享体温，形成“生命堡垒”。这种被称为阿利效应（Allee effect）的生态学现象，竟在肿瘤中重现！研究团队通过 高通量活细胞成像技术（high-throughput live microscopy） 追踪癌细胞生长时发现：

低密度癌细胞（每200微升培养基含10²个细胞）在缺乏谷氨酰胺（glutamine, Gln）时几乎全部死亡。

高密度癌细胞（10⁴个细胞）在同样条件下存活率超过90%。

这就像企鹅群必须达到临界数量才能抵御寒冷，癌细胞也需要达到‘协作阈值（Allee threshold）才能生存。

破解癌细胞“开饭密码”：CNDP2酶的革命性发现

肿瘤中游离氨基酸极少，但充斥大量 寡肽（oligopeptides） ——蛋白质分解的短链片段。正常细胞无法利用这些“边角料”，但癌细胞却发展出精妙的协作机制：

分泌“分子剪刀”：癌细胞分泌 胞外氨基肽酶CNDP2，将寡肽切割为游离氨基酸。

共享生存资源：释放的氨基酸形成“公共资源池”，惠及分泌者及邻近细胞。

关键证据：敲除CNDP2基因的癌细胞，在体外培养中存活率下降87%（P=3.6×10⁻⁴）。使用氨基肽酶抑制剂 Bestatin 后，肿瘤生长体积减少63%。

临床转化突破：从实验室到动物模型的胜利

在 Keap1突变型肺癌小鼠模型中，研究人员观察到惊人结果：

更令人振奋的是：PEG化Bestatin（PEGstatin） 因分子量增大（Mr从308.4增至886.5），特异性靶向胞外酶，副作用显著降低。

CNDP2基因敲除小鼠的肿瘤发生率仅为对照组的17%。

肿瘤地理学：协作与背叛的微观战争

癌细胞间的协作并非完全利他。通过 代谢微环境模拟系统（MEMIC） 和 单细胞追踪技术，研究发现：

“搭便车者”现象：约12%的CNDP2阴性癌细胞依赖邻近细胞分泌的氨基酸存活。

空间竞争法则：协作型癌细胞在血管稀疏区域形成优势克隆，而非协作型仅存活于血管周围。

这就像城市扩张，协作型是基建公司，开拓新城；非协作型只能寄生在成熟社区。

改写癌症治疗规则的三大启示

新靶点：CNDP2在肺癌、乳腺癌等肿瘤中高表达（TCGA数据），且与患者生存率负相关（HR=2.3, P=0.008）。

精准干预：Bestatin联合氨基酸限制饮食，可特异性杀伤Keap1突变肿瘤（敏感性提高7.2倍）。

生态治疗：通过打破癌细胞协作网络，可能实现“群体灭绝效应”。

未来之战：从科学发现到临床救赎

尽管研究尚处早期，但已展现巨大潜力：

药物开发：优化Bestatin的靶向性和稳定性（如纳米载体技术）。

诊断突破：开发CNDP2活性检测试剂盒，指导个体化治疗。

联合策略：与免疫检查点抑制剂联用，破解肿瘤微环境免疫抑制。

研究人员首次证明，破坏癌细胞的“社交网络”比直接杀伤更有效。这为癌症治疗开辟了全新维度。

这项研究不仅揭示了生命在极端环境下的智慧，更提示我们：战胜癌症或许不在于“赶尽杀绝”，而是瓦解它们的生存同盟。当研究人员的目光从“癌细胞个体”转向“肿瘤社会”，一场治疗革命正在酝酿——而这可能正是终结癌症霸权的关键转折点。

参考文献

Guzelsoy, G., Elorza, S.D., Ros, M. et al. Cooperative nutrient scavenging is an evolutionary advantage in cancer. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08588-w