错配修复缺陷(CMMRD)是由错配修复(MMR)基因中的双等位基因突变引起的高度渗透性癌症易感性综合征。由于几种癌症综合征在临床上表征相似,因此准确的诊断对于癌症筛查和治疗至关重要。
由于基因诊断被15个或更多的假基因和具有不确定意义的变体所混淆,因此我们迫切需要一种强有力的诊断分析。
最近,研究人员试图确定直接测量MMR活性的测量方法是否可以准确诊断CMMRD。
研究人员使用3'-切口的G-T错配的DNA底物定量体外MMR活性,其需要MSH2-MSH6和MLH1-PMS2进行修复。研究人员量化了来自确认的CMMRD的患者的20株Epstein-Barr病毒转化的淋巴母细胞样细胞的MMR活性。研究人员还测试了来自疑似CMMRD的患者的20株类淋巴母细胞系。此外,研究人员还对1型神经纤维瘤病,Li-Fraumeni综合征,聚合酶校正相关癌症综合征,以及Lynch综合征患者的MMR活性进行了表征。
结果显示,相对于对照,所有CMMRD细胞系具有低MMR活性(n = 20;平均值,4.14±1.56%)(n = 6;平均值,44.00±8.65%; P <.001)。通过补充缺失的蛋白质可以恢复修复功能,这证实了MMR的缺陷。所有疑似CMMRD的患者均准确诊断。患有Lynch综合征(n = 28),1型神经纤维瘤病(n = 5),Li-Fraumeni综合征(n = 5)和聚合酶校正相关癌症综合征(n = 3)的个体具有与对照相当的MMR活性。
为了加速测试,研究人员直接从新鲜淋巴细胞上测量MMR活性,这能够在8天内产生结果。
在当前数据集的基础上,体外G-T修复测定能够以100%特异性和灵敏度诊断CMMRD。在非肿瘤组织中手术前的快速诊断可以加速适当的治疗管理。
原始出处:
Shuen AY et al. Functional Repair Assay for the Diagnosis of Constitutional Mismatch Repair Deficiency From Non-Neoplastic Tissue. JCO, 2018; doi: 10.1200/JCO.18.00474.
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