NEJM：Tepotinib在NSCLC中的MET Exon 14跳跃突变中的疗效与安全性

Tags: NSCLC tepotinib 作者：MedSci 更新：2020-06-12

在全球范围内，肺癌是最常见的癌症类型，也是癌症死亡的首要原因，每年确诊200万例，死亡170万例。MET信号通路改变（包括MET第14号外显子跳跃突变和MET扩增）已在多种类型癌症中被发现，包括NSCLC，这与肿瘤的侵袭行为和不良的临床预后相关。据估计，MET信号通路改变发生在3-5%的NSCLC患者中。

美国食品和药物管理局（FDA）已授予其靶向抗癌药——口服MET抑制剂tepotinib突破性药物资格（BTD），用于治疗接受含铂化疗后病情进展、携带MET基因第14号外显子跳跃突变（MET exon14-skipping）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。去年3月，tepotinib被日本卫生劳动福利部（MHLW）授予了治疗携带MET基因第14号外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者的SAKIGAKE资格（创新药物）。

非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，剪接位点突变导致致癌驱动因子MET中第14外显子的转录丢失。我们评估了高选择性MET抑制剂tepotinib在该患者人群中的疗效和安全性。

tepotinib是默克内部发现的一种口服MET激酶抑制剂，可强效、高度选择性抑制由MET（基因）改变——包括MET第14号外显子跳跃突变、MET扩增或MET蛋白过表达引起的致癌信号，具有改善携带这些特定MET改变的侵袭性肿瘤患者治疗预后的潜力。除了NSCLC之外，默克也正在积极评估tepotinib联合新疗法治疗其他肿瘤适应症。

tepotinib分子结构式（图片来源：chemicalbook.com）

在这项开放标签的2期研究中，我们对确诊的MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC患者每天一次给予tepotinib（剂量为500 mg）。主要终点是接受至少9个月随访的患者通过独立数据委员会评估客观反应率（ORR）。还根据在液体活检或组织活检中是否检测到MET外显子14跳跃突变的存在进行分析。

截至2020年1月1日，总共152例患者接受了tepotinib，其中99例患者接受了至少9个月的随访。独立数据委员会评估的ORR为46％（联合活检组的中位应答持续时间为11.1个月。液体活检组的有效率为48％，有活检组为50％。组织活检组60例，两种方法均阳性，研究者评估的缓解率为56％，无论是否接受晚期或转移性疾病的治疗均相似，均为3级或更高的不良事件据报道，有28％的患者被研究者认为与tepotinib治疗相关，包括7％的外周水肿；不良事件导致tepotinib永久性停药的患者为11％。在基线和治疗期间，在67％的患者对应的液体活检样本的患者中观察到游离DNA。

在患有确诊的MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者中，使用tepotinib与大约一半患者的部分缓解相关。周围水肿是3级或更高级别的主要毒性作用。

原始出处：

Paul K. Paik, et al. Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. NEJM, May 29, 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2004407

来源：MedSci原创

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