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癌症既是一种遗传性疾病，也是表观遗传疾病，既往研究显示，包括组蛋白修饰和DNA甲基化在内的表观遗传学改变与肿瘤的发生发展息息相关。
KDM4C（组蛋白赖氨酸脱甲基酶4C，也称为JMJD2C/GASC1）是JmjC蛋白家族的成员之一，其编码与H3K9me3/2和H3K36me3/2相关的组蛋白去甲基化酶，且已证实该基因与肿瘤的恶性转化相关。
越来越多的证据表明，KDM4C作为一种候选癌蛋白，可在多种癌症类型中扩增或过表达。然而，目前尚不清楚KDM4C在癌症放疗抗性中的调控机制和作用。
在肺癌中KDM4C的表达上调且与患者的不良预后相关
放疗抗性被认为是肺癌有效放射性治疗的一大障碍。在该研究中，研究人员发现KDM??4C的过度表达与肺癌患者的不良预后相关。遗传学或药理学抑制KDM4C的表达会削弱肿瘤的发生以及放疗抗性的产生。
此外，研究人员发现，KDM4C能够通过直接的降低TGF-β2启动子区域上的H3K9me3水平，上调TGF-β2的表达，激活Smad/ATM/Chk2信号转导通路并最终赋予肺癌细胞放疗抗性。
相关研究示意图
亲和纯化实验进一步的确定了去泛素酶USP9X是将KDM4C去泛素化并维持其稳定性的关键结合伴侣。更重要的是，敲除USP9X会破坏肺癌细胞中KDM4C的稳定性，进而损害TGF-β2/Smad信号转导通路以及放疗抗性的产生。
总而言之，该研究结果表明，USP9X介导的KDM4C去泛素化能够激活TGF-β2/Smad信号转导通路，并促进放疗抗性的产生。因此，在肺癌的治疗过程中，靶向KDM4C或可成为一种潜在的放疗致敏策略。
原始出处：
Jie, X., Fong, W.P., Zhou, R. et al. USP9X-mediated KDM4C deubiquitination promotes lung cancer radioresistance by epigenetically inducing TGF-β2 transcription. Cell Death Differ (08 February 2021).
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