瘦素与银屑病的研究进展

银屑病是一种慢性系统性免疫炎症性疾病，其主要表现为3个重要特征：皮肤和全身免疫炎症激活，表皮角质形成细胞异常增殖分化并分泌促炎因子，以及真皮乳头层毛细血管增生扩张。

流行病学研究显示，肥胖人群中有着更高的银屑病患病率，且银屑病严重程度与体质量指数(body mass index，BMI)正相关。脂肪组织具有内分泌功能，可通过分泌多种脂肪因子影响免疫炎症过程。瘦素是最早被发现的一种脂肪因子，在肥胖的情况下，变态肥大的脂肪细胞可分泌更高水平的瘦素。作为最重要的促炎性脂肪因子之一，瘦素与银屑病及银屑病代谢相关合并症之间的联系受到了关注。

目前普遍认为瘦素对银屑病发生发展起着促进作用，然而瘦素与银屑病的相关性还存在争议，瘦素在银屑病中的具体作用机制也尚不明确。

瘦素与银屑病的相关性

1.瘦素与银屑病的发生发展

目前大量研究显示银屑病患者血清中的瘦素水平较健康人群显著升高，并且血清瘦素水平与银屑病面积和严重程度指数(psoriasis area and severity index score，PASI)呈正相关。并有研究发现血清瘦素水平、皮肤组织瘦素及瘦素受体水平与银屑病病程正向关联，推断瘦素可作为银屑病慢性化的致病性辅助因子。与类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)患者对比，银屑病性关节炎(psoriatic arthritis，PsA)患者血清瘦素表达显著增加，鉴于临床工作中鉴别RA和PsA的困难性，瘦素或许能成为辅助PsA鉴别诊断的潜在生物标志物。

然而，值得注意的是，瘦素水平与肥胖程度、性别、年龄和人种等因素有关，其中受肥胖程度的影响最大。有研究将银屑病患者和BMI匹配对照组的血清和皮下脂肪组织中的瘦素水平进行对比，并未发现显著差异，推断银屑病患者体内的 高瘦素水平主要是通过肥胖介导。 

2.瘦素与银屑病代谢相关合并症

银屑病是一种全身性疾病，与多种合并症有关。其中，肥胖、高血压、糖尿病、高脂血症等代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是最常见和最重要的合并症。MS直接增加银屑病患者进一步合并动脉粥样硬化、冠心病和脑梗死等心脑血管疾病的风险，从而大大缩短银屑病患者的预期寿命。瘦素是代谢的关键调节剂，瘦素水平与代谢紊乱的后续发展直接相关。瘦素水平的异常上调是银屑病和MS之间因果关系的关键环节。伴有MS合并症的银屑病患者相比不伴MS的银屑病患者有着更高的瘦素水平。

当银屑病患者体质量下降时，瘦素及银屑病相关的促炎因子包括白细胞介素23(interleukin-23，IL-23)、IL-17、IL-13、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的水平也下降，并且IL-17、IL-13、TNF-α降低的水平与瘦素降低的水平存在正相关。一项包含了574例银屑病患者和2967例健康对照的病例对照研究提示瘦素基因(rs1137101)变异的G等位基因与早发型银屑病患者肥胖风险显著相关。 

研究显示，在银屑病患者中，瘦素水平与颈动脉内侧内膜厚度、颈动脉内膜-中膜厚度正相关，推断瘦素或许能作为一个新的标志物用于早期辅助评估亚临床动脉粥样硬化风险。目前看来，瘦素有潜力成为评估银屑病患者合并MS以及心脑血管疾病的指标。 

瘦素在银屑病中的作用机制 

1.免疫炎症激活 

银屑病的免疫炎症过程涉及多种免疫细胞。其中，树突状细胞(dendritic cells，DCs)与CD4+T细胞，尤其是辅助性T细胞1(T helper cell 1，Th1)和Th17细胞的相互作用在银屑病发生发展中起着核心介导作用。对于DCs，瘦素可通过激活核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)和磷酯酰肌醇3-磷酸激酶(phosphatidylinositol 3-phosphokinase，PI3K)/蛋白激酶B(phosphatidyli-nositol 3-phosphokinase，PKB)信号通路，同时增加B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)基因表达，减少其凋亡。

瘦素还能通过影响钙池操纵性钙内流，在DCs成熟、迁移、发挥正常抗原 呈递功能和分泌促炎性细胞因子等过程中起到促进作用；对于CD4+T细胞，瘦素可上调Th1极化关键T-box转录因子(T-box transcription factors，T-bet)和Th1细胞因子IL-1、IL-12、干扰素γ(IFN-γ)等的表达，下调Th2极化关键转录因子GATA结合蛋白3(GATA binding protein 3，GATA-3)和Th2细胞因子IL-4的表达，使Th1/Th2平衡向Th1偏移。瘦素还可通过调节葡萄糖代谢，与骨桥蛋白相互作用使Th17/调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)平衡向Th17偏移。 

巨噬细胞(macrophage，Mφ)是TNF-α介导银屑病的主要效应免疫细胞，同时也是脂肪组织中最多的免疫细胞，且在肥胖的情况下，Mφ优先在浅表脂肪组织高度浸润。目前研究普遍认为瘦素对Mφ起着抗凋亡、促趋化迁移、促炎的作用：瘦素可激活Mφ内NOD样受体热蛋白结构域蛋白3炎性小体、Janus激酶/信号传导子和转录激活子和PI3K/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路，这些信号通路的激活导致Mφ内代谢变化，如葡萄糖摄取增加、糖酵解酶上调，并引起免疫改变，如吞噬活性增加，趋化迁移能力增强，Mφ向M1型分化，促炎细胞因子分泌增加。 

总的来说，瘦素作为最重要的促炎性脂肪因子，能够促进DCs和Mφ等天然免疫细胞的生存、成熟和趋化，刺激它们产生IL-1、IL-6、IL-12和 TNF-α等促炎性细胞因子，进一步刺激Th1/Th17淋巴细胞轴，诱导更高浓度的IL-23/IL-17，从而促进银屑病发生发展。瘦素基因敲除的小鼠银屑病样皮肤炎症程度更轻，且皮损中固有免疫淋巴细胞gdT细胞/朗格汉斯细胞比例，IL-6、IL-17表达水平更低。多种免疫细胞表面都有瘦素受体的表达，瘦素还可作用于CD8+T细胞、皮肤固有类T淋巴细胞、B细胞、中性粒细胞、肥大细胞等。目前许多学者认为瘦素诱导免疫细胞、细胞因子的变化并促进炎症可能是银屑病发展的一个重要因素。 

2.角质形成细胞增殖分化和促炎因子分泌 

过去在银屑病的研究中，角质形成细胞(keratinocytes，KCs)仅仅被认为是免疫细胞功能的执行者。然而，最近的研究表明，KCs在银屑病的发生、维持和复发中都起着重要的作用。特别地，KCs能在银屑病的维持期起到放大免疫炎症的作用，活化的KCs可高度增殖并产生包括IL- 23、IL-1β、IL-6和IL-8等多种促炎细胞因子，趋化因子和先天性免疫介质，招募并反向激活DCs和Th细胞。这种炎症放大回路促进了银屑病的维持和加重。

瘦素可通过下调KCs中微囊蛋白-1的水平，激活JAK/STAT信号通路，上调IL-6水平，促进KCs增殖、分泌炎性细胞因子与趋化因子，从而促进银屑病发生发展。研究发现表达于表皮的转录因子叉头蛋白N1(forkhead box protein N1，FOXN1)或许能启动并调节脂肪和瘦素产生的级联信号，进 一 步影响KCs的分化，调节皮肤稳态。对瘦素诱导KCs的差异表达基因进行富集分析，结果表明瘦素可上调KCs表达IL-8、基质金属蛋白酶-1(matrix metallopeptidase1，MMP-1)、纤连蛋白、S100钙结合蛋白A7(recombinantS100 calcium binding protein A7，S100A7)等，以促进炎症反应以及细胞外基质和血管生成。

3.血管增生扩张 

越来越多的证据表明，血管生成与慢性炎症性皮肤病之间存在关联。在银屑病皮损中，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管生成素-1(angiogenin 1，Ang-1)、TNF-α、IL-8和IL-17表达上调，诱导血管生成和异常扩张。银屑病皮损的改善伴随着血管结构的正常化，并且有报道血管生成抑制剂的使用改善了银屑病，提示微血管异常在银屑病发病机制中有着重要的意义。

瘦素对血管内皮细胞(vascular endothelial cells，VECs)和血管周围的血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)增殖，以及血管扩张都起着促进作用。瘦素可通过激活JAK/STAT3、PI3K/PKB、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)、Wnt/β－连环素等信号通路，上调VEGF、Ang-1、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)等主要促血管生成因子的表达，从而促进VECs增殖、迁移和血管生成。

瘦素还能通过激活ERK/NF-κB信号通路引起VSMCs的增殖；通过影响一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)/一氧化氮(nitric oxide，NO)、环氧化酶-2(cyclooxygenase， COX-2 )/(prostaglandin，PGE2)、还原性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1(reduced nicotinamide　adenine dinucleotide phosphate oxidase，Nox1)/活性氧(reactive oxygen species，ROS)等一系列氧化应激信号通路，瘦素可使血管扩张和通透性增加。 

结语与展望 

随着免疫和代谢的关联成为新兴而热门的研究领域，越来越多的研究显示了脂肪因子瘦素和银屑病的相关性。总的来说，目前普遍认可银屑病患者体内有着更高水平的瘦素，并且与银屑病严重程度相关。但高瘦素水平与银屑病的关联或许受肥胖介导。瘦素有潜力成为评估银屑病患者合并MS或心脑血管疾病的良好指标。瘦素可通过参与免疫炎症激活、角质形成细胞异常增殖分化和促炎因子分泌，以及血管增生扩张等病理过程促进银屑病。但瘦素调控银屑病发生发展的机制以及在银屑病领域的进一步应用仍需探索。

参考文献：

1.陈琳,熊慧,郭庆.瘦素与银屑病的研究进展[J].皮肤性病诊疗学杂志,2024,31(3):198-202. 

2.佘昕妍，欧敏，李阳等.瘦素基因敲除小鼠的银屑病样皮肤炎症程度较轻[J].皮肤性病诊疗学杂志，2023，30(1) : 13-20．

3.吴逸凡，孔庆涛，桑红.瘦素与皮肤病研究进展[J].临床皮肤科杂志，2023，52(4)：252-256.

4.其他文献(略)。