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脑常染色体显性动脉病伴有皮层下梗死和白质脑病（CADASIL）的脑出血（ICH）和脑微出血（CMB）在东亚人中比在欧洲白人中更为常见。有学者假设假设这种种族差异是由东亚特有的NOTCH3 p.R75P突变造成的。
因此，来自日韩的学者开展了这项回顾性观察研究，纳入了日本和韩国队列中的 118 例脑常染色体显性动脉病伴有皮层下梗死和白质脑病的患者。使用准泊松回归模型研究了p.R75P突变是否与无症状ICH和多发性CMB（>5）相关。随后对NOTCH3胞外结构域蛋白结构进行了芯片预测，并对部分患者皮肤血管中的NOTCH3胞外结构域免疫染色进行了分级，随后对p.R75P突变与其他常规突变进行了比较。
结果显示，在 63 名日本患者（中位年龄 55 岁；56% 为男性）中，有 15 人存在 p.R75P 突变，在调整年龄、性别、高血压和抗血栓药物后，该突变与无症状 ICH（调整后相对风险为 9.56，95% CI 为 2.45-37.31）、多发性 CMB（3.00，1.34-6.71）和无颞极病变（4.91，2.29-10.52）显著相关。在韩国队列（n = 55；中位年龄 55 岁；51% 为男性）中，p.R75P 突变（n = 13）也与无症状 ICH（8.11，1.83-35.89）、多发性 CMB（1.90，1.01-3.56）和无颞极病变（2.32，1.08-4.97）相关。此外，p.R75P组的CMB总数显著高于非p组。R75P组（中位数[IQR] 9 [3–15] vs 1 [0–5];p = 0.003），大叶、非大叶和深部 CMB 的显著性一致（中位数 [IQR] 2 [1–7] vs 0 [0–1];p = 0.001、5 [2–10] vs 1 [0–3];p = 0.011、5 [1–9] vs 1 [0–4];p = 0.026）。
结构分析表明，在常规突变中，溶剂暴露的游离半胱氨酸硫醇直接导致聚集，而在 p.R75P 中，立体化学不相容的脯氨酸残基结构降低了正确的二硫键形成概率，间接导致聚集。在病理学上，与其他常规突变相比，p.R75P 突变导致的血管 NOTCH3 细胞外结构域积聚较少。
综上，本研究表明证明了 NOTCH3 p.R75P 突变与出血表型（包括症状性 ICH 和多发性 CMB）之间的显着关联，以及日本和韩国队列中颞极病变发生率较低的显着关联，这是 CADASIL 中一种新的基因型-表型相关性。
原始出处：
Pro-Hemorrhagic Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy Associated with NOTCH3 p.R75P Mutation with Low Vascular NOTCH3 Aggregation Property. https://doi.org/10.1002/ana.26916
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