罕见家族性肺癌综合征竟与EGFR R776H胚系突变有关，最新遗传性肺癌文献汇总

人们对遗传性肺癌的兴趣日益浓厚，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）基因的胚系突变。本文回顾了有关遗传性肺癌的最新文献，讨论了罹患肺癌的风险、治疗和筛查方案，并描述了一个患有肺癌的三姐妹家庭及其未受影响的母亲，她们都携带罕见的EGFR胚系突变（EGFR p.R776H）。研究人员在PubMed、Medline、Embase、Cochrane图书馆、Google Scholar进行了检索并收集了相关文章的参考列表。搜索词包括“EGFR胚系”和“家族性肺癌”或“EGFR家族性肺癌”。本文还描述了研究人员管理患有罕见EGFR胚系突变肺癌家族的经验。尽管数量很少，但文献中描述的案例具有一些相似之处：患者年龄较轻，通常没有或有轻微吸烟史。50% 的患者接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，总生存期超过 6 个月。尽管罕见，但EGFR p.R776H胚系突变肺癌在轻度或从不吸烟的女性患者中所占比例较高，这些患者通常还携带额外的EGFR体系突变。TKI治疗似乎是合适的，但需要对未受影响的携带者或轻度/从不吸烟者行进一步研究，以筛选适当的治疗方案。

背 景

肺癌是英国第三常见的癌症类型，尽管最近在免疫和靶向治疗取得了进展，但其仍具有显著的发病率和死亡率。虽然肺癌最常见的危险因素是吸烟和空气污染，但越来越多的人认识到遗传性变异在肿瘤发生中所起的作用。

已发表的连锁分析和全基因组关联研究已经确定了肺癌易感候选基因位点。Cote等人对国际肺癌联盟进行的一项汇总分析显示，有肺癌家族史的个体罹患该疾病的风险增加，报告的优势比（OR）从 1.51 增加到 2.79。然而，纳入分析的研究对吸烟相关和非相关的肺癌没有选择性，而且主要发生在老年人群中。

近期在新加坡华裔女性中进行了一项病例对照研究，Yin等人报道称：肺癌患者的肺癌阳性家族史比对照组中更常见。阳性家族史的影响在从不吸烟或轻度吸烟者中尤为明显（每天≤5支）。

表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有胞质激酶活性的跨膜糖蛋白，可以将必要的生长因子信号从细胞外信号转导为细胞反应，可调节细胞增殖、分化、血管生成和转移。EGFR由位于7号染色体上的EGFR基因编码。2004 年首次在非小细胞肺癌中描述了EGFR基因体系变异，主要发生在编码EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的 18-21 号外显子中。在全球范围内，12% 肺癌携带EGFR变异，并可用于预测酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗反应。最常见的（也被称为经典或敏感突变）EGFR变异是 19 号外显子的框内缺失和 21 号外显子的L858R错义置换（858：L-R）。

据报道，在有诊断为肺癌的家族中，他们共享一个特定的胚系易感变异。在确定这些变异与肺癌风险的关系方面一直存在着挑战，特别是在那些与环境风险因素共存的家族。Gazdar等人报道了一个EGFR胚系变异：c.2369C>T (p.Thr790Met)，该变异在同一家族的五代人中检出，后续简称为T790M。先证者为 29 岁患者，左肺上叶有一 4.4 cm腺癌。在患者肿瘤中发现了L858R（21 号外显子）体系变异以及家族性T790M胚系变异。经过遗传咨询后，在 17 名未受影响的家庭成员中，有 8 名携带家族性T790M变异。据估计，在从不吸烟或轻度吸烟的携带者中，携带T790M胚系变异并罹患肺癌的相关终生风险约为 31%。此外，Oxnard等人也报道了T790M胚系突变携带者的兄弟姐妹罹患肺外原发肿瘤的病例。

最常见的胚系变异是T790M致病突变，然而，有越来越多的有关EGFR罕见但可能重要的变异的相关报道，包括R776H变异。Oxnard等人也根据一项关于家族性EGFR腺癌的前瞻性研究，报道了EGFR T790M作为美国东南部的奠基者事件（founder event）。

在肺癌患者中已经发现了其它基因的体系致病变异，尽管因果关系尚未在所有病例中得到证实。有研究表明，大约 1% 的NSCLC患者携带EGFR基因中的杂合胚系变异；携带这种变异的一般人群患病率可能要小得多。

在这篇综述文章中，研究人员探讨了目前发表的有关家族性罕见EGFR突变肺癌的文献，并讨论了一个在英国皇家马斯登医院治疗的家族，其中三名携带EGFR c.2327G>A (p.Arg 776His)家族性胚系变异，以下简称R776H；进展性肺癌还携带一个体系变异：EGFR c.2156G>C(p.Gly719X)，以下简称G719X。

研究方法

研究人员在PubMed、Medline、Embase、Cochrane图书馆、Google Scholar进行了检索搜索并扫描了相关文章的参考列表。搜索词包括“EGFR胚系”和“家族性肺癌”或“EGFR家族性肺癌”。此外，本文还报道了三姐妹的病例，在胚系基因检测中，她们都均携带一种罕见的EGFR胚系变异：EGFR R776H，该变异遗传自她们未受疾病影响的母亲。

病例展示

病例1

索引患者（患者1，index patient）为健康的、37 岁英国白人女性，2015 年 6 月妊娠期间出现胸痛和少量胸腔积液。患者1有 5 年的吸烟史，23 岁戒烟。分娩后，患者1于 2015 年 7 月接受了肺和胸膜活检等检查，结果显示为肺源性腺癌。在细胞游离DNA（cell free DNA）中没有检测到突变，但使用肿瘤来源DNA在EGFR G719处发现了一个变异。所应用的技术（Cobas 480）不能区分p.G719S/A/C。手术切除后的分期为pT2apN1pM1a（胸膜表面）。患者1开始接受阿法替尼治疗，直到 2017 年 10 月，由于不可接受的毒性而改用奥希替尼。2018 年 4 月，由于疾病进展，患者1开始接受卡铂联合培美曲塞治疗。研究人员发现了新的胸腔积液和肺结节，携带与原发肿瘤相同的EGFR突变（p.719A；18 号外显子）以及T790M突变。2019 年 3 月，患者1因疾病进展改用阿替利珠单抗（PDL1>50 %），不幸的是，疾病持续进展至 2019 年 6 月，患者最终死于严重癌症——确诊后 4 年。

病例2

患者2是三姐妹中的老二。有轻微的吸烟史（2.5 包年）。2017 年 2 月，时年 41 岁的患者2出现了左肩疼痛，并最终进行了CT扫描，结果显示双肺有多个磨玻璃阴影病变，最大的位于肺右上叶。这些病变的手术活检显示浸润性肺腺癌，EGFR G719X阳性，另外还检出了EGFR c.2582 T>A (p.Leu861Gln)，以下简称L861Q突变（21 号外显子）。在血液中的循环DNA中未检测到突变。诊断时的分期为T4N0M1a。患者于 2017 年 7 月开始使用阿法替尼，并继续进行治疗，自诊断后 6 年无疾病进展。患者2还检出了一个BRCA2变异(c.7939C>G，p.(Leu2647Val)。

病例3

患者3是三姐妹中的老大。鉴于患者家族史，她于 2017 年 6 月选择接受CT检查。患者时年 43 岁，无症状。患者3有 8 包年的吸烟史，20 多岁时戒烟。CT显示存在可疑的肺结节，随后接受了手术活检，并切除了部分结节，诊断为浸润性腺癌。确诊时的分期为T4N0M1A（胸膜肺和对侧肺）。对肿瘤来源的DNA进行了基因检测，发现与其最年轻的妹妹携带相同变异EGFR G719A，还检出了EGFR L858R和EGFR L861Q。该患者于2017 年 9 月开始使用阿法替尼，自诊断后 5.5 年，病情稳定。

基因检测

三例患者都于 2017 年 7 月被转诊进行胚系基因检测。三姐妹均携带EGFR杂合变异：c.2327G>A（Arg 776His）。EGFR G719X变异在胚系检测中未发现，这与体细胞起源相符。另外还识别了几个意义不明的变异（VUS），似乎与肺癌风险无关。回顾肿瘤来源DNA分析结果，三姐妹肿瘤均携带EGFR R776H变异，这在之前的检测中没有报道，这是由于生信算法导致的。

为了确定遗传情况，对患者的父母进行了检测，发现该变异是由母亲遗传的。迄今为止，影像学检查尚未发现患者母亲有任何肺部异常。该家族无明显肺癌家族史。患者父亲有低级别前列腺癌的病史。

文献回顾和讨论

EGFR体系突变在轻度吸烟的肺癌患者中相对常见，根据患者的种族，其发生率在 10-40% 之间。肺癌患者中癌症易感基因的胚系致病变异已被报道，但这些是偶然发生还是由其它原因促成的尚不明确。在一项涉及 7668 名肺癌患者的系列研究中，5.8% 的患者携带至少一种癌症易感基因（可能）致病变异，但这一报告的数字包括隐性性状携带者和低外显率的奠基人变异（founder variant）。在一项系列研究中，有 12 例患者携带EGFR变异，但需要注意的是，报告仅限于 4 个常见变异。一些基因已被报道为候选肺癌易感基因（ATM，BRCA2，STK11），但支持基因-疾病关联的数据在TP53和EGFR中最强。

既往已报道过EGFR R776H突变，通常与其它致病性EGFR体系变异一起报道。这种变异也在文献中被报道为其他家庭的奠基人事件。Van Noesel等人报道了一个患有鳞状细胞癌的家族病例，在发生R776H胚系变异的同时还伴有继发性体系变异。值得注意的是，体系变异也出现在G719位点上。

Li等人描述了一名 45 岁同时罹患乳腺癌和肺癌的患者。肺癌携带EGFR L861Q和R776H突变，患者接受了吉非替尼治疗。在疾病进展时，液体活检发现EGFR R776H突变，其变异等位基因频率（VAF）为 49.1%，与胚系来源一致。其它EGFR突变的VAFs很低（<3%）。患者的姐姐们分别于 53 岁和 40 岁时因肺癌死亡，患者的一个妹妹在 44 岁时被诊断为肺癌。三姐妹均为EGFR R776H胚系变异的携带者。该家族中有一位没有罹患肺癌，也没有携带家族性胚系变异。

Guo等人描述了一例早期腺癌患者，携带EGFR G719A和胚系R766H突变。患者的母亲之前也接受过肺癌治疗，但在检测中没有发现胚系突变。然而，患者十几岁的儿子携带家族性遗传变异，CT扫描显示双肺有多个磨玻璃结节。目前正在定期接受CT检查。

表1总结了这些案例。这些家族与本文案例有几个相似之处。其中重要的是，在这些案例观察到R776H胚系变异与第二个体系变异共存；另一个特别值得注意的是G719位点同时出现两种变异。

▲表1 文献综述中有关EGFR R776H胚系突变的肺癌患者

在COSMIC中，已在 9 例NSCLC病例中报道了R776H体系突变。在这些病例中，还存在另一个EGFR突变：通常是G719A（更常见）或L858R突变。在这些病例中，都没有评估R776H突变的胚系来源，因此这些患者也可能在胚系中携带该突变。如果是这样的话，那么R776H胚系变异在EGFR突变NSCLC患者中的频率可能为 0.4%。

一般来说，除了其它EGFR体系变异，在本文患者中发现的EGFR致病性胚系变异似乎也可作为一个体系变异事件发生。本文患者最初在体系检测中没有发现胚系变异，因为生信算法将其从报告中滤除。2023 年，研究人员通过NGS panel重新对三姐妹组织样本提取的DNA进行了检查，确认了肿瘤来源DNA中存在R776H变异，且VAF高（>40%），符合胚系变异。

Oxnard等人发表了他们对T790M的研究结果（INHERIT研究）。该研究的目的是确定在肿瘤检测过程中发现的EGFR T790M突变患者，携带EGFR T790M胚系突变的患病率。与EGFR R776H胚系突变一样，T790M胚变突变也很罕见。然而，在 46 例诊断时携带EGFR T790M体系突变的肺癌患者中，有 24 例（52%）携带了一种胚系致病性变异。另外 22 例患者被发现携带不同的EGFR胚系变异（除了T790M）。对于所有的变异，外显率在家族内和家族成员之间都是可变的。他们注意到，有一个携带EGFR R776H胚系突变的家族外显率很高，这与本文的家族病例相符。

他们还对 37 名罹患肺癌并携带一个胚系致病性变异的患者进行了基于肿瘤的EGFR基因分型，其中 35 人（95%）检测到EGFR共突变。在 35 个胚系携带者中发现了 36 个EGFR体系突变，变异频谱不典型，与其它报道的病例相似。

不过，这些病例报告反映了广泛的种族和年龄范围，大多数是女性。确诊时的平均年龄为 42.5 岁。尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已在临床应用并取得了良好的效果，但仍可通过手术治疗。虽然有部分数据缺失，但平均OS长达 29 个月。本文案例现在可以添加到该篇文献中。

患者3的女儿已经 20 多岁了，她已经被诊断为滤泡状甲状腺癌（FTC）并接受了根治性治疗。Kim等人报道了女性EGFR突变型NSCLC患者与甲状腺癌以及甲状腺癌家族史之间的关联。

对于胚系突变患者或因家族史可能有肺癌高风险的患者应进行适当管理和随访，目前缺乏证据基础和相关知识。

目前，除了研究之外，肺癌患者暂不常规进行胚系基因检测。显然，对于携带已知会增加肺癌罹患风险变异的患者，应及早进行诊断，以确认最佳治疗管理和预防措施，但还需要更多的研究信息。研究人员正在等待来自INHERIT-EGFR研究的报告。

罕见EGFR突变的管理

与家族性肺癌和罕见EGFR突变相关的治疗方法存在挑战。据报道，携带罕见EGFR突变的患者对第一代TKIs反应不佳，证据相对有限。既往系列病例报道了第一代EGFR-TKIs对这些EGFR突变的缓解率为 14-15.3%，中位无进展生存期（mPFS）为 5.98-11.6 个月，中位总生存期（mOS）为 19.8-25.2 个月。

有报道称G719X突变对第二代EGFR-TKI阿法替尼和奈拉替尼有反应。一项研究显示，mPFS为 13.8 个月，总缓解率为 77.8 %，mOS为 26.9 个月，与经典EGFR突变相似。

Huang等人报道了一例携带EGFR G719A突变的腺癌患者接受阿法替尼治疗并取得 11 年长期生存的病例。阿法替尼的使用是基于 2017 年酪氨酸激酶抑制剂的数据和可用性。奥希替尼直到 2018 年才获批用于一线治疗。

在本文报道的 3 例家族性病例中，由于存在共突变，情况更加复杂。然而，本文患者的mPFS的平均持续时间明显长于其它报道的病例。

吸烟和环境危险因素

在携带EGFR突变的肺癌病例中，从不吸烟者或很少吸烟者的比例很高。在世界范围内，肺癌发展的最重要的风险因素是吸烟，近 90%的病例可直接归因于吸烟。与散发性体系或胚系EGFR变异相关的肺癌似乎与从不吸烟、女性和腺癌组织学有关。

其它环境因素也被认为会增加肺癌的风险，但本文患者的工作是办公室相关，不涉及工业。氡是一种无色、无气味的气体，由土壤和岩石中的铀分解产生。其含量变化很大，取决于地下土壤的类型。本文家庭来自伦敦南部，那里的氡水平是全英国最低的。

空气污染，例如燃烧化石燃料、生物质、野火，同样被认为会使人类罹患癌症，无论有无吸烟史。空气污染可能与先前存在的突变有关，而这些突变易导致肺癌的发展。Hill等人认为，颗粒物（PM）形式的空气污染可以通过炎症过程刺激突变的肺细胞增殖，从而导致肿瘤形成。本文病人成长于大伦敦地区，该地区的空气污染在过去的四十年中稳步改善。然而，在Hill论文中确定的PM2.5水平高于世卫组织每年推荐的<5 μg/m³水平。根据英国政府的数据，2015-2019 年大伦敦地区的平均PM2.5为 10.1 μg/m³。在这种情况下，PM2.5可能与患者肺癌相关，但无法量化。

总 结

在本文的白人家系中，从两代人中检出了同一种EGFR胚系突变，其中有 3 例IV期腺癌有轻度吸烟史。除了胚系变异外，肿瘤还携带其它体系变异，这表明“二打击（second hits）”可能是一种必要的致癌机制，这可能是由吸烟史导致的。倾向于G719位点变异的原因尚未得知。

所有 3 例患者都接受了阿法替尼治疗，既往文献表明这可能是治疗携带罕见EGFR突变肺腺癌的合适选择。

研究人员同意Oxnard等人的观点，并想知道本文患者是否可能有多灶性、多克隆恶性病程，而不是单一的转移性肺癌病程，因为三姐妹中有两名在诊断时存在几个肺结节。这可能是在肿瘤中观察到特定EGFR体系变异的补充。

这些病例强调了对患者家族史全面了解的重要性，作为肺癌管理的一部分，这可能会提醒临床医生注意遗传因素的可能性。Benusiglio等人认为，这对于 50 岁以下、携带EGFR体系激活突变或 56 岁以下的 1 级或 2 级亲属有家族史的患者尤为重要。有人建议，符合这些标准的患者应该转诊至临床遗传学家行进一步评估。

目前，癌症易感基因的胚系变异分类旨在确定具有高外显率孟德尔性状的致病性变异（pathogenicity of highly penetrant Mendelian traits）。对于那些与不完全外显率相关的罕见变异，很难收集足够的证据来实现（可能的）致病性分类。目前，尽管R776H变异被实验室报告为意义不明变异，但本文和其它相关家族证据表明它至少会导致疾病风险，可能更应描述为外显率不完整（和/或不确定）、与患病风险相关的等位基因。

目前，如果有合理的先验概率可识别至少一个中外显率的胚系致病变异（moderately penetrant germline pathogenic variant），则建议进行胚系基因检测。不建议对低外显率风险等位基因或尚未确定外显率的变异进行常规检测和报告。决定是否应该考虑对“新的”癌症易感基因的检测是由ACCE框架（分析有效性、临床有效性、临床背景和伦理、法律和社会问题）指导的。

如果计划对携带者的临床管理进行修改，通常建议进行基因检测。目前，应该如何筛查EGFR变异的携带者（如果有的话）、应该开始筛查的年龄以及监测是否会影响生存率尚不清楚。需要进一步的研究来确定，包括对证实或怀疑存在EGFR胚系变异的病例进行整理。

在常规临床治疗中，识别并诊断标本中罕见EGFR突变的方法通常是基于PCR或下一代测序（NGS）。PCR只会识别正在评估存在与否的突变，因此很大可能不会识别罕见、非常罕见或新的致病性EGFR变异。相比之下，NGS将对整个区域进行测序，并且有很大概率识别出这些罕见、非常罕见或新的致病性EGFR变异，前提是它们与测序区域有关，因为EGFR基因的覆盖范围因检测平台而异。这两种方法都可以应用于肿瘤组织或血浆。

使用cfDNA的分子检测平台越来越多地应用于EGFR突变检测，可以比组织活检更快提供检测，同时是一种侵入性较小的选择。液体活检技术在肺癌诊断中的作用正在研究中。当组织结果为阴性或不确定时，可能特别有用。然而，研究人员认为cfDNA技术不太可能改变胚系检测的标准，或改变这种情况下的结果。

许多国家对年龄处于 55-74 岁之间有吸烟史并达到一定阈值的患者提供低剂量CT扫描——这是一项肺癌人群筛查项目。这将根据环境暴露来识别肺癌高危患者，但目前尚不清楚这会如何影响研究人员筛选可能携带胚系变异患者，这一方面还需要更多的研究。

报告肺癌家族史和一种已确定的EGFR胚系变异是必要的，这将有助于改变未来的胚系检测指南。

参考文献：

Gabriel L, McVeigh T, Macmahon S, Avila Z, Donovan L, Hunt I, Draper A, Minchom A, Popat S, Davidson M, Bhosle J, Milner Watts C, Hubank M, Yuan L, O'Brien M. Familial rare EGFR-mutant lung cancer syndrome: Review of literature and description of R776H family. Lung Cancer. 2024 Mar 30;191:107543. doi: 10.1016/j.lungcan.2024.107543. Epub ahead of print. PMID: 38569279.