当梦想照亮现实—刘强教授谈三阴性乳腺癌免疫治疗

Tags: 三阴性乳腺癌免疫治疗作者：佚名更新：2019-06-26

IMpassion130研究PD-L1+人群明显的OS获益打破了三阴性乳腺癌近十年来的沉寂，在乳腺癌免疫治疗曙光乍现之时，我们期待通过更深入的研究探索，能够看到未来通过免疫治疗治愈最凶险的三阴性乳腺癌，梦想正在一步步照亮现实。

乳腺癌免疫治疗的研究进展

乳腺癌免疫治疗一直是近年来研究的热点，尤其是在其它肿瘤如黑色素瘤和肺癌等的免疫治疗中，近几年取得了很大的突破。乳腺癌作为一个患者人数非常多的病种，也是欧美最关注的癌种，其免疫治疗研究其实一直是在努力进行中。过去的一些免疫治疗可以说主要是以单药为主的临床研究，但是很遗憾得到的反应率都是比较低，这样的结果也让人比较失望。但是去年ESMO大会开始公布IMpassion130研究的结果以来，让人们看到了三阴性乳腺癌免疫治疗的曙光。在刚刚过去的ASCO大会上公布了IMpassion130研究延长随访的OS结果，这是在事件成熟度达到80%以上进行的数据分析，汇报的2年OS结果也印证了去年ESMO大会上提出的PD-L1阳性患者是OS获益优势人群。此次结果中可以看到免疫治疗与对照组患者的OS从18个月延长到了25个月，可以说再次肯定了这么一个非常有突破性的结论。

三阴性乳腺癌的预后和治疗特征

三阴性乳腺癌的治疗在临床上是比较棘手的，因为没有合适的内分泌治疗和靶向治疗，以往都是以化疗为主。三阴性乳腺癌患者的肿瘤复发比较快，一般在手术后短期内，大约两三年内就会迎来复发高峰，甚至有些是才做完放化疗不久或治疗的同时就出现了复发转移，让医生和病人都觉得这是一个相当凶险的疾病。但事实上也并非所有的三阴性乳腺癌都这么可怕。统计资料显示，三阴性乳腺癌早期患者的治愈率也可达到60-70%以上。但需要强调的是要早期诊断，并给予足够的治疗，St. Gallen专家共识投票中绝大多数专家支持，对于T1期小肿瘤三阴性乳腺癌患者需要给予化疗以改善患者预后。因为三阴性乳腺癌一旦发生复发转移后，其生存预后将明显劣于其他类型肿瘤，而且较小的三阴乳腺癌也可能发生复发转移。以往认为非常凶险的HER2阳性乳腺癌，在近年来逐渐丰富的靶向治疗下，其生存预后有明显改善，今年ASCO大会上更新的CLEOPATRA研究显示，双靶治疗下的晚期HER2阳性患者中位OS已经接近5年，8年OS率也达到了37%，至少在一部分患者把可怕的晚期肿瘤变成了慢性病。

而晚期三阴性乳腺癌的生存则是显着差于Luminal型和HER2型乳腺癌。既往数据显示其中位生存仅为15-18个月，2017年ASCO大会上的一项万人生存数据调查显示，多年来晚期三阴性乳腺癌患者生存一直无明显改善，大约为13-15个月之间。而IMpassion130研究中，我们可以看到在加入Atezolizumab治疗后，PD-L1+患者的生存期从18个月提高到了25个月，这是一个非常大的突破，也是第一次看到晚期三阴性乳腺癌OS超过2年的大型3期临床研究。以往的不少研究虽然看到了PFS获益，但均没有转换为OS的延长，比如曾经一度被看好的贝伐单抗就是因为没有看到OS获益而在2011年被FDA撤回了三阴性乳腺癌的适应症，所以说IMpassion130研究是近十来年三阴性乳腺癌OS获益的重要突破。

免疫联合治疗三阴性乳腺癌

晚期三阴性乳腺癌化疗无法明显提高患者总生存，肿瘤进展仍然较快。近年来免疫治疗开始应用于三阴性乳腺癌，主要是因为我们看到三阴性乳腺癌的PD-L1表达或者肿瘤浸润淋巴细胞更显着。刚开始的免疫治疗尝试以单药应用为主，有效率不到20%，也就是说超过80%的患者无效，即原发耐药，在二线治疗以后的有效率那就更低了，既往接受过化疗的患者，其有效率仅有5%左右。基于此，IMpassion130研究采用了化疗联合PD-L1免疫治疗，而且所选择化疗药物为白蛋白紫杉醇，避免了皮质醇激素的应用对免疫治疗可能的抑制作用；而且化疗药物可诱导细胞死亡，促进肿瘤细胞的抗原暴露，从而刺激局部的免疫治疗反应。

这项研究是检测免疫细胞中的PD-L1表达水平，而非以往关注的肿瘤细胞PD-L1表达。因为之前研究表明在肿瘤微环境中的非肿瘤细胞中也可高表达PD-L1。另一方面我们还可以看到，PD-L1抑制剂一线治疗晚期三阴性乳腺癌带来的PFS获益并不是特别突出，大约为2个月；而此次中期分析的数据表明OS获益更明显，提示免疫治疗加强了后续治疗的肿瘤控制效果。此外，IMpassion130研究也带给我们其它一些值得思考的问题，比如这项研究显示有41%的患者是可以获益于免疫治疗的，那么另外59%的治疗反应不好怎么办？是否可以采用PD-L1、TMB、TILs等biomarker的组合进一步提高其治疗效果？可以说IMpassion130研究给我们开了一个好头，但三阴性乳腺癌免疫治疗还有很多问题值得我们进一步探讨。

今年ASCO大会上我们有一项免疫联合抗血管生成药物的2期研究也引起了大家的关注和讨论。这项研究设计的初衷是因为我们发现低剂量抗血管生成药物可以改善肿瘤微环境，比如肿瘤的血管壁不完整，组织间压比较高，淋巴细胞等免疫细胞难以进入。而低剂量抗血管生成药物导致的血管正常化（Vascular Normalization）可以改善这种情况，从而促使更多的免疫细胞进入肿瘤组织，增加免疫治疗的作用。目前还有很多其他的联合治疗研究，比如PD-1单抗联合PARP抑制剂的研究，以及其他的一些化疗或靶向联合免疫治疗的研究正在进行中。我们可以看到三阴性乳腺癌已经开始进入了免疫联合治疗的时代，也期待越来越多的研究结果能够使得三阴性乳腺癌的治疗更精准、更有效，能够让这个恶性程度最高、生存预后最差的乳腺癌亚型患者获得显着的生存率改善。

IMpassion130研究

选择免疫治疗的优势获益人群一直是我们研究的一个难点。比如前面提到的PD-L1表达有一定的预测价值，但是在以往的KEYNOTE-086研究中，其PD-L1表达水平与转移性三阴性乳腺癌的治疗效果相关性并不明显，当然这项研究采用的PD-L1检测方法不同，不像IMpassion130研究中聚焦于免疫细胞的PD-L1表达水平。当然，除了PD-L1以外，还有像黑色素瘤、肺癌等其他瘤肿中也经常用到的肿瘤突变负荷（TMB），也是预测免疫治疗效果的biomarker，因为肿瘤突变负荷高，产生的肿瘤抗原也比较多。此外，淋巴浸润细胞（TILs）比较多，也能部分反映免疫治疗的效果。

可以说三阴性乳腺癌是一个影响因素很多的肿瘤，需要我们进一步厘清各类生物标志物的预测效价。我们可以把“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。所谓冷热，是基于包括肿瘤微环境、肿瘤细胞抗原性和抗原递呈性等进行的分类。我们可以看到肿瘤细胞可以分泌一些因子，从而抵抗淋巴细胞的募集或者影响其功能；再者一些衰竭的淋巴细胞的免疫性也有限，并不能起到有效的抑制肿瘤作用。因此，我们需要对免疫治疗的biomarker进行更好的归类和更多的研究，才能更好地指导免疫治疗。

中国三阴性乳腺癌免疫治疗的临床研究

目前我们中国已经引入了肿瘤免疫治疗，而且有关三阴性乳腺癌的临床研究也已经正式开展了不少，比如目前正在开展的IMpassion131研究，希望能够进一步提高这部分患者的治疗效果。中国的医生是非常有探索能力的，我也希望中国的同道能够在乳腺癌免疫治疗的研究方面，为中国患者贡献更多有意义的原创性研究。虽然目前PD-1/PD-L1单抗的乳腺癌适应症还没有在国内获批，但实际上我们国家的此类药物的品类并不少于欧美国家，价格也远远低于欧美国家，乳腺癌患者的人群基数也远远大于欧美国家。希望我们能够抓住这些有利条件，用更多和更有效的临床研究去改善中国三阴性乳腺癌患者的生存状态。

来源： ioncology

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