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陈峰教授详解iDMC

Tags: iDMC   陈峰      更新:2020-05-06

关于临床试验数据监查委员会,药审中心于2009年6月组织翻译了FDA在2006年3月发布的《临床试验数据监查委员会的建立与工作技术指导原则》。FDA在2015年进行了修订,国内目前参考的也是2015版的指导原则。在历经2016、2018两个GCP征求意见稿后,2020版GCP将其正式纳入。

新版GCP对独立数据监查委员会的定义如下:

(四)独立的数据监查委员会(数据和安全监查委员会,监查委员会,数据监查委员会),指由申办者设立的独立的数据监查委员会,定期对临床试验的进展、安全性数据和重要的有效性终点进行评估,并向申办者建议是否继续、调整或者停止试验。

对独立数据监查委员会,在第五章申办者职责的第三十六条提出如下要求:

(二)申办者可以建立独立的数据监查委员会,以定期评价临床试验的进展情况,包括安全性数据和重要的有效性终点数据。独立的数据监查委员会可以建议申办者是否可以继续实施、修改或者停止正在实施的临床试验。独立的数据监查委员会应当有书面的工作流程,应当保存所有相关会议记录。

No.1

主持人

陈峰教授,新版GCP在经历了2015、2016和2018年三个征求意见稿后,终于发布,并将于今年7月1日正式执行。首先请您谈谈对于新版GCP的整体看法。

No.1

陈教授

我国从1994年开始酝酿GCP,1995年开始起草,1999年前后有过一个征求意见稿。2003年国家食品药品监督管理局成立后,发布了03版本。这一次修订是从2015年开始,期间征求了很多意见,国际上的一些规范性的指南要求也越来越明晰,所以也纳入了国际的一些进展。

整体来看,新版的 GCP主要是强调临床试验全过程的质量标准,围绕质量保证和质量控制来展开。比如:强化了伦理学的要求;强化了研究者的职责;强化了偏倚的控制,包括遵循随机化、遵循盲法、受试者的依从性控制等,特别提出了如果采用单盲或者开放试验要说明理由,以及怎么来控制偏倚;强化了安全性数据的管理;提出了关于EDC的要求和临床试验源数据满足ALCOA+标准,即可归因性、易读性、同时性、原始性、准确性、完整性、一致性和持久性;提出了临床试验要引入风险管理的理念,从系统层面和临床试验层面识别和控制风险;同时对研究者手册、方案、稽查报告、总结报告都有了非常具体的要求,等等。这些都是为了保障受试者的安全,提高临床试验的质量。同样,临床试验中设立iDMC的要求,也是从确保受试者安全、提高临床试验质量的角度来考虑的。这在之前的版本中是没有的。

新版GCP更接近于ICH GCP,但是加入了中国特色的元素。比如强调了关于利益冲突,临床试验补偿等问题。这些在ICH的GCP里是没有的,但是有其他的文件在规范。

新版GCP的发布,这是我们国家临床试验方面与国际接轨的一个重要的纲领性文件,要求更明晰,指导性更强,可操作性也更强。

No.2

主持人

您刚才提到iDMC是这个版本GCP相对之前版本新增加的内容,近两年我们也接到了比较多的iDMC咨询。您及团队参与了多个项目的iDMC,请您谈谈iDMC在国内临床试验中的应用情况。

No.2

陈教授

iDMC是上个世纪60年代在美国开始应用的,美国国立卫生研究院NIH资助了一些大型的多中心临床试验。在这个期间提出了关于数据安全监查的问题,当时叫Safety Monitoring Committee,实际上它是iDMC的一个前身。这个工作后来慢慢的用到了药物临床试验中。

美国FDA关于建立iDMC的一些想法和思路可以从2002年出版的《Data Monitoring Committee in Clinical Trial》专著中找到。而指导原则是2006年发布的。2015年又做了进一步的阐述和修订。EMA的指导原则是2005年发布的。我国对iDMC的要求是在上一版的《药物临床试验生物统计学指导原则》中提出来的,这次把它纳入到 GCP中,就说明更重视了。

大约五年前iDMC大部分是外企的临床试验中设立,最近几年,国内的临床试验中设立 IDMC的情况也越来越多。

下面这些情况下通常会设立iDMC:

1、在大型的、长期的、多中心临床试验;

2、预先判断试验药物可能会存在严重毒性,或者治疗方法具有明显的侵害性的试验;

3、受试者有死亡风险或其他严重结局的风险;

4、如果研究中间纳入了一定比例的弱势人群,比如儿童、孕妇、高龄患者、危重病人,或者智障病人等;

5、试验中根据不断积累的数据,对安全性和有效性进行期中分析的试验。例如,在适应性试验中,希望利用期中分析来早期淘汰无效试验组,因有效而早期终止临床试验,或调整样本量等。这些都是可能需要设立iDMC的一些临床试验。

No.3

主持人

目前我国临床试验中设立的iDMC主要存在哪些问题?

No.3

陈教授

在实际工作中常有一些人来咨询,好的方面不说。存在的问题包括:

一是不该用而用。例如仿制药的等效性试验中,如果对产品的安全性有顾虑而设立iDMC是合适的,符合科学性要求。但是如果希望通过期中分析,看看产品有效性,然后做早期终止,这个情况就不合理了。因为在等效性试验中,对照品的疗效已经非常清楚,各种参数假设都合情合理,研究中是很难有“惊喜”的。

二是错用。例如,试验开始并没有想到要设立iDMC,等到临床试验开展以后,出于赶时髦而设立iDMC。等等。

我个人的观点是,如果是为了加强试验的安全性监查而设立的iDMC,这个怎么强调都不为过。有些试验期望通过期中分析因无效而早期淘汰试验组或终止试验,这一般在探索性试验或适应性设计中探索阶段采用。但是如果想用有效性来提前终止临床试验而设立的 iDMC,则要非常慎重,这种情况能不做就不做。

希望通过有效性早期终止临床试验,其应用情景是非常有限的。在早期因有效而提前终止临床试验只有两种情况,一是药物的疗效比预期要好很多,二是碰巧出现了高估疗效的情况。前者说明事先探索不够,对疗效估计不足,而后者可能给上市药物带来撤市的风险。

对于确证性临床试验,在设计时应该对药物的疗效已经摸得比较清楚了。如果没摸准的话,就不要贸然开展确定性临床试验。应该多开展一些小规模的探索性试验,把疗效的大概范围估计出来,然后去开展确证性临床试验。

在某些领域可以因有效而早期终止,比如在临床急需的一些药品上。在中期能够得到一个“惊喜”的效果,往往是一开始对疗效的探索不够,认识不到位。这种试验在批准上市后,往往会要求再做一个确证性试验。而有些领域治疗的药物已经很多了,在临床上也不是那么迫切,这个时候应该按部就班,把疗效探索清楚以后再去做确证性临床试验,以减少临床试验失败的风险。此时,临床试验中不太可能出现“惊喜”的结果。

从另外一个角度来看,为什么不建议因有效而提前终止临床试验,是因为期中分析增加了试验的复杂性、成本,同时也增加了试验管理的难度。如果在设计的时候考虑不周、操作不当或者管理不善,就会增加引入偏倚的风险。比如说在试验过程中不小心把期中分析的结果透露出去,对后续试验中的评价就会产生潜在的偏倚,从而削弱研究的可信性和可靠性。所以从这个角度来说明,不建议用iDMC来提前终止,除非临床急需用药。

No.4

主持人

除了您提到的因为疗效好,提前去终止试验,还有一些试验做期中分析的主要目的是样本量再估计。请您谈谈iDMC在这个方面的应用情况。

No.4

陈教授

对于一个创新药,临床试验的风险相对来说比较大。如果事先对药物疗效估计偏高,或误差估计偏小,则预设的样本量可能不够,此时可以通过iDMC去做。这种情况比较多见。在应用中有一点需要注意,就是不能直接根据再估计的样本量确定增加的例数,只能给出一个范围。因为如果给出具体的样本例数,有可能反推出疗效。因此,往往事先给出一个范围,在什么条件先增加30%的样本量,什么条件下增加50%的样本量,等等。iDMC在给出结果的时候,也只能给你一个范围,比如条件把握度是小于70%还是大于70%,或者小于50%。不能直接透露具体的把握度(例如55.6%。在具体操作时一定要注意防范结果的泄露)。

No.5

主持人

您刚才也提到近年国内的一些产品做iDMC的比较多了,您从审评的角度去看,目前有没有一些不规范的情况可能会被质疑呢?

No.5

陈教授

是否事先计划是最重要的,然后看是否按照标准操作程序去做,是否具有有效的控制偏倚的措施。对于没有事先计划,我会打一个问号:使用iDMC的出发点是什么?也建议大家,特别是统计学专家、临床PI在方案设计时,认认真真的去考虑是否有必要设立iDMC。

最后特别强调一点,因为iDMC是独立的、对结果需要保密的,不能把任何结果透露出去。同时利益冲突也是iDMC成员要特别注意的。怎么来避免利益冲突?怎么来做到权威性?这些也是组建iDMC时需要进一步重视的。

No.6

主持人

对于iDMC的发展,您有什么建议?

No.6

陈教授

新版GCP中只是提到了iDMC,但是并没有像其他的内容讲的那么详细。我估计将来会有针对设立iDMC的指导原则出来。

要使iDMC发挥其应有的作用,首先是要加强培训,要让参与临床试验的各方对iDMC有清晰的认识,要让iDMC成员明确自己的责权。

iDMC的作用和工作内容要根据不同的目的有所侧重,如果是以安全性监查为主,临床专家要起到主导作用。如果是有效性目的为主,统计专家要在前期制定好统计分析计划,特别是提前终止临床试验的条件。方法学上常用到条件把握度、预测概率、alpha消耗、样本量再估计等,有时会涉及一些统计学的模拟研究,所以对统计学的要求是比较高的。这需要有相关方面的培训。由于iDMC中涉及的统计学方法与具体药物、适应症、观察指标以及期中分析的目的有关,没有固定的程式,因此,大家需要从之前的案例中学到一些经验,领悟统计方法的应用。

向大家推荐两本书,一本是Herson J编写的《Data and Safety Monitoring Committees in Clinical Trials》(2nd ed.,2017年),一本是由DeMets, Furberg和Friedman共同编写的《Data Monitoring in Clinical Trials:A Case Studies Approach》(2006年)。特别是后面这本书,既有实践方面的经验,也有统计学方法学的内容,虽然出版时间有点久了,但是还是很有借鉴和参考价值。

 

姓名:陈峰

简介:生物统计学博士,教授,博导。南京医科大学研究生院院长,现任中国卫生信息学会(原中国卫生统计学会)统计理论与方法专业委员会主任委员,国际生物统计学会中国分会(IBS-China)副理事长,中国临床试验统计学组(CCTS working group)组长,《中国卫生统计》杂誌副主编,我国临床试验生物统计学指导原则主要起草人之一,ICSA会员。

长期致力于生物医学研究中的统计理论与方法研究,主持国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金面上项目等多项国家级课题。在非独立数据、高维数据的统计方法、临床试验统计学及其规范化等研究领域取得一定成绩。以第一作者/通讯作者身份在JAMA、Ann Oncol、Clin Epigenetics、Bioinformatics、Mol Oncol、EBioMedicine、Epigenetics、Carcinogenesis 等国际著名期刊发表论文、评论60余篇,国内核心期刊100余篇。获国家发明专利及软件著作权授权20余项。主编、联合主编教材、专著10余部。

作者:普瑞盛医药 来源:普瑞盛医药
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