极具潜力的生物标志物！三种ncRNA或可用于早期胰腺癌诊断

胰腺癌是全身恶性程度最高的肿瘤之一，被称为“癌王”， 其死亡率与发病率几乎一致，严重威胁人类健康。胰腺癌有“三高三低”的特点，“三高”即发病率逐年增高、术后复发率高和死亡率高，“三低”即早期诊断率低、手术切除率低和药物有效率低。我国胰腺癌位于恶性肿瘤死亡的第9位，每年新增病例约9万，每年死亡病例约7万，且总体病死率呈上升趋势，预计到2030年，恶性肿瘤中胰腺癌的病死率将位于第2位。

PDAC的发生发展特征

胰腺癌是一系列基因组和表观基因组突变不断累计而发展起来的，这些突变导致正常的胰腺上皮细胞转化为浸润性癌细胞。在恶性病变前的转化过程中，其器官水平变化不明显，很难检测到癌前病变。随着癌前细胞继续生长导致肿瘤形成，其逐渐侵入附近的淋巴结，通过淋巴结进入全身循环并最终转移至远处的器官部位。到达血液循环的肿瘤细胞会释放其细胞内含物（例如DNA，RNA，蛋白质等），这些物质会被开发成基于血液的液体活检法，用于早期疾病检测。

从首次发生突变起，其发展过程可能需要15至20年的时间，这为发现早期PDAC提供了契机。鉴于对其他癌症“早发现早治疗”可以显著改善患者生存结果，PDAC的早诊断也可能会对患者的预后产生显著影响。

PDAC目前的困境

目前，手术切除是PDAC患者唯一可用的治疗方法。然而，手术切除后的5年生存率仍然相对较低。在手术前，通常采用基于影像学的方法结合多检测器CT以及3D重建和MRI对PDAC患者进行分期，但是这些用于诊断和分期PDAC患者的成像工具缺乏足够的敏感性，备受假阴性结果困扰，并且经常无法检测出较小且可能可治愈的胰腺病变。内镜超声检查是高危PDAC患者的另一种常用筛查工具，鉴于胰腺癌的发病率低且该检测方法较为昂贵，其成本与获益比较高，因此难以对一般风险人群大面积推广。

除了基于成像的方法外，在临床中通常仅两种非侵入性血清学诊断生物标记物可用于PDAC诊断，即CA19-9和CEA。两者均受PDAC敏感性和特异性的限制，因此不足以用于早期PDAC的检测。由于上述现有方法的局限性，开发用于检测早期PDAC的新型诊断生物标志物受到人们的重视。

PDAC患者的临床和临床前诊断方法列表

ncRNA有望成为PDAC诊断、治疗和预测的生物标志物

ncRNA是人类基因组的重要功能组件，可以由DNA转录而来，但不能翻译成蛋白质。nc可分为小型ncRNA（miRNA；长度<200个核苷酸），长的非编码RNA（lncRNA；长度> 200个核苷酸）和环状RNA（circRNA）。

即使ncRNA并未翻译成蛋白质，但它们仍被认为是各种生物学过程的关键调控因子，通过调控细胞过程（包括细胞周期，凋亡和上皮间质转化）影响肿瘤的生长，迁移和侵袭。目前，ncRNA已被公认在PDAC发病机理中起着核心作用，并且正在成为包括PDAC在内的各种癌症生物标志物的候选对象。ncRNA的失调在包括癌症在内的许多疾病中都有报道。

PDAC中涉及的lncRNA和circRNA的功能和作用

大量研究表明，ncRNA中的miRNA，lncRNA和circRNA具有PDAC诊断、预后和预测性生物标志物的潜力。

就miRNA而言，最吸引人的特征之一是它们在体液（血液，尿液，唾液）中的稳定性，这使其成为液体活检的理想靶标。

lncRNA具有高度组织和疾病特异性，这使其成为极具吸引力的疾病候选生物标记物。

而circRNA由于呈圆形，因此比其他内源性mRNA更稳定，从而保护了它们免受传统RNA介导的降解的影响。circRNAs在血清中的稳定性为其作为PDAC生物标志物提供了理论基础。尽管迄今为止只有有限的研究探究了circRNA在PDAC中的作用，但是这些研究表明异常表达的circRNA可能参与PDAC的调控，并具有用于检测早期PDAC的潜力。

PDAC有关的候选lncRNA和circRNA生物标志物

小结

综上所述，各种ncRNA的表达谱为开发PDAC生物标志物提供了机会。但是，在达到这一目标之前，必须克服重重挑战，包括实行大规模的前瞻性临床研究，以验证最有希望的PDAC相关的ncRNA生物标记物。此外，同时开展的功能研究旨在揭示其作用机制的功能基础，这将进一步证明其生物标记物的潜力。

参考文献

Sharma GG, Okada Y, Von Hoff D, Goel A. Non-coding RNA biomarkers in pancreatic ductal adenocarcinoma. Semin Cancer Biol. 2020 Oct 10:S1044-579X(20)30204-2. doi: 10.1016/j.semcancer.2020.10.001. Epub ahead of print. PMID: 33049362.