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医路相伴，成就大医
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Hey guys，我想说，不同分支的医学真的太难了，临床中我们遇见的对肉毒毒素产生耐药/抗药性的患者也越来越多了（得益于长期以来肉毒毒素在中国的应用），我也经常在后台收到各种大家的提问：“肉毒毒素耐药了怎么办？还能替换其他肉毒毒素吗？”在没有读到今天的研究之前，我的回复统一是：要么等18个月后再重新打，要么替换成B型肉毒毒素，鉴于B型在中国还没有上市，因此建议等待。
读完今天的研究，我的回复会再加一句：如果你愿意赌一把且不差钱，建议你每个3-4个月注射一次Incobotulinumtoxina（就是Xeomin，Merz家的肉毒，在中国已经批了），连续注射直到它重新起效。
为什么会这样说呢，我们从一个病例说起（大量的免疫学方面的知识我也不大懂，我只能说说临床）。我们先把结论记在脑海里：免疫佐剂的缺失可能可以阻止免疫记忆的重新激活（具体的关于原理的知识，大家可以去看参考文献里的原文，太长太多了，我读完CPU都烧干了）。
病例报告
一名无已知病史的47岁中国女性，在2015年至2019年期间接受肉毒毒素咬肌缩小治疗已有4年，平均每6个月一次。根据她的记忆和叙述，之前使用的肉毒毒素产品一直是ONA（保妥适）。据报道，每次治疗的剂量为每块咬肌40-50单位。自2018年以来，患者注意到她的治疗效果越来越差，效果持续时间越来越短，需要更频繁的治疗（间隔蠕变）。2019年1月，她每只咬肌接受了50单位的ONA，但没有出现任何临床效果。像这样，她于2019年2月前往作者之一的诊所（Radium Medical Aesthetics，新加坡）寻求第二意见。检查时，尽管接受了高剂量的ONA，但她的咬肌仍然很大且明显。她的每只咬肌再次注射了34单位的INCO。治疗仍然没有产生临床结果，她被怀疑对肉毒毒素产生了免疫抵抗。
随后，患者的血清于2019年8月被送往专门实验室（toxogen GmbH，自2023年1月起 toxologics GmbH，德国汉诺威）进行离体小鼠半膈试验 （MHDA），结果证实存在肉毒毒素的nAb和nAb诱导的完全SNR的临床诊断。2019年10月，再次获取患者血清，通过MHDA特异性测定nAb滴度。高灵敏度MHDA检测nAb的截止点为1.82mIU/mL，最高可达12.15mIU/mL（A.Rummel个人通讯）。患者的nAb滴度恢复为5mIU/mL。
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由于该患者不愿意完全停止肉毒毒素治疗，希望在某个时间点再次出现反应，因此从2019年7月至2024年4月，她继续每3-4个月接受一次INCO，剂量为50每个咬肌单位（总共100个单位）。这种方法允许在接受连续CPF-INCO的同时，随着时间的推移密切监测患者的nAb滴度。这里需要注意的是，一般来说，不同肉毒毒素产品的单位是不可互换的。每次就诊时，都会拍摄照片以监测临床反应。获取她的血清并送去MHDA，然后将INCO注射到两只咬肌中。主要目的是通过连续INCO注射监测她的nAb滴度随时间的变化趋势。 |
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该患者的nAb滴度自2019年7月起逐渐呈下降趋势，最终于2022年12月低于MHDA的下限点1.82 mIU/mL（图3），因此无法检测到。 |
图 3.nAb 滴度随时间变化的趋势
然而，从2024年1月起，临床摄影中才观察到临床反应，评估为咬肌尺寸明显减小。该患者从2024年1月开始出现轻度临床反应，2024年5月效果更为明显（图4A）。临床超声检查也定量显示了这一点，双侧咬肌厚度减少（图4B）。
图4.评估患者的临床反应。（A）咬肌复位的照片演示。2023年9月和2024年3月注射IncobtulinumtoxinA之前；2024年5月注射INCO后2个月。（B）超声测量咬肌厚度减少情况。2024年1月注射INCO后，咬肌平均厚度从15.7mm下降至2024年3月的15.0mm，并从2024年4月的14.7mm下降至2024年5月的13.5mm。（C）眉间INCO治疗临床反应的照片展示皱眉最严重时：（左）之前；2023年9月（右）之后；2023年11月）。
讨论
本报告展示了新加坡第一个已知的由于使用肉毒毒素美容而形成nAb导致的完整SNR病例。这也是第一个案例研究，记录了尽管在美容实践中持续定期注射INCO，但nAb滴度仍下降。诊断出完整的SNR后，患者继续定期接受CPF-INCO，尽管对监测nAb滴度趋势和肉毒毒素效应恢复没有反应。三年后，当nAb不再可检测到时，她才开始显示出临床反应的迹象。患者对肉毒毒素的临床反应与nAb滴度相关，但nAb滴度下降与临床反应恢复之间存在一段延迟。该患者仅在nAb检测不到一年后才表现出临床反应。眉间更早出现临床反应（图4C）从2023年9月起与咬肌相比（图4A）。这可能是由于肌肉大小的差异所致——与眉间相比，咬肌中需要阻断更多的神经肌肉接头才能获得可见的结果。尽管从2019年7月至2024年4月持续使用CPF-INCO治疗，肉毒毒素抗体滴度持续下降，表明CPF-INCO在这种情况下并没有促进新肉毒毒素抗体的形成。
未来需要对大量患者进行研究，以确定解决 nAb 滴度和恢复肉毒毒素临床反应所需的平均时间范围。因此，通过使用免疫原性最低的 CPF-肉毒毒素产品来预防nAb形成似乎是一个更谨慎的选择，可以从一开始就避免免疫抵抗。
参考文献
1. Martin MU, Tay CM, Siew TW. Continuous Treatment with IncobotulinumtoxinA Despite Presence of BoNTA Neutralizing Antibodies: Immunological Hypothesis and a Case Report. Toxins （Basel）. 2024 Oct 1;16（10）:422. doi: 10.3390/toxins16100422. PMID: 39453199; PMCID: PMC11510976.
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