四国开展卡介苗对新冠病毒的随机试验

今年3月24日，是第25个世界防治结核病日。

结核病，曾经也叫做“肺痨”。对于大众来说像 “最熟悉的陌生人”，人们总是不断提起它，历史上也有像鲁迅、林徽因、肖邦、雪莱这些名人让结核病一度名声在外。

遗憾的是，到目前为止，我们仍然没有有效的保护性疫苗。根据中国疾控中心的数据，中国每年结核病的发病人数为86万左右，是当下国内新冠肺炎确诊人数的10倍！但也不要担心，我们仍然可以通过日常生活方式管理，从源头上消灭结核。

图片来源：华山感染

卡介苗（BCG）距今已有百年历史。它含有一种活性弱化的牛分枝杆菌菌株，这是引起结核病的结核分枝杆菌的近亲。法国医生A.Calmette和兽医C. Guerin在1921年发现了卡介苗。卡介苗的接种已是一种减轻结核感染的主要手段，但与其他疫苗不同，卡介苗并不能预防结核，只能减轻结核感染的症状，降低结核的严重程度，尤其是新生儿的致死性结核，但其限制结核的传染能力是有限的。

近日，来自四个国家的研究团队将很快开始针对新冠病毒采取非传统方法的临床试验。他们将测试卡介苗是否可以广泛地改善人体免疫系统，从而使可以使人类更好地抵抗新冠病毒，或许还能预防感染。这项研究将在医生和护士以及老年人群中开展，因为前者比普通人群面临着更高的呼吸道疾病感染风险，后者在被感染后患严重疾病的风险更高。

本周，荷兰的一个研究团队将开始第一项试验。他们将在荷兰的八家医院中招募1000名医护人员，受试者将接种卡介苗或安慰剂。

疫苗通常会帮助人体产生针对目标病原体的特异性免疫反应，例如与某种特定病毒结合并将其中和的抗体，而不会与其他病毒结合。但是，根据在几内亚比绍生活和工作的丹麦研究人员Peter Aaby和 Christine Stabell Benn几十年来发表的临床和观察研究，卡介苗可能还会增强免疫系统抵抗除结核杆菌以外其他病原体的能力。他们的研究结论是，在接种后的第一年，该疫苗可预防约30％的任何已知病原体（包括病毒）感染。然而，该研究因其方法论而受到批评。世界卫生组织（WHO）于2014年进行的一项调查得出的结论是，卡介苗似乎降低了儿童的总体死亡率，但对调查结果的可信度评价为“非常低”。2016年发表在《Science》上的一项研究肯定了卡介苗的潜在益处，但WHO表示需要进行随机试验。

从那时起，临床证据得到了加强，几个研究团队在研究卡介苗如何普遍增强免疫力方面取得了一些重要进展。荷兰内梅亨大学医学中心的传染病学家Mihai Netea发现，这种疫苗似乎无视教科书中关于免疫功能的知识。

当病原体进入人体时，免疫系统的“先天臂”白细胞首先发起攻击，它们可以应对高达99％的感染。如果这些细胞失败了，它们会召唤“适应性”免疫系统，T细胞和产生抗体的B细胞开始分裂以参与战斗。这一过程的关键是，某些T细胞或抗体对病原体有特异性，它们的数量被扩张到最大化。一旦病原体被消灭，这些病原体特异性细胞中的一小部分就会转变为记忆细胞，从而在下次同一病原体发作时加快T细胞和B细胞的产生。疫苗便是基于这种免疫机制的。

由巨噬细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞等白细胞组成的先天免疫系统被认为是没有这种记忆的。然而Netea的团队发现，卡介苗可以在人体皮肤中存活数月之久，它不仅能够触发分枝杆菌的特异性记忆B细胞和T细胞，而且还可以长时间刺激先天血细胞。Netea及其同事称之为“训练有素的免疫力”。

在2018年发表的一项随机安慰剂对照研究中，该团队发现，接种卡介苗可以预防一种被用作疫苗弱化型黄热病病毒的实验性感染。

Netea与雅典大学的Evangelos Giamarellos一起在希腊开展了一项试验，目的是了解卡介苗是否可以提高对老年人应对感染的整体抵抗力。他计划很快在荷兰开展一项类似研究。Netea说：“这项试验是在新冠病毒出现前设计的，但这次疫情可以更明确地揭示出卡介苗的广泛影响。”

在这项对医务人员的研究中，Netea与荷兰乌得勒支大学的流行病学家和微生物学家Marc Bonten进行了合作。Bonten说：“参与者们的热情很高。” 研究团队决定不使用新冠病毒的实际感染情况作为研究结果，而是利用“计划外的缺勤”。Bonten说：“我们的预算不多，拜访居家的患病专业人士也不可行，评估缺勤情况的好处是，卡介苗对流感和其他感染的任何有益影响也可以被发现。”

尽管这项研究是随机的，但参与者可能会知道他们接种的是疫苗而非安慰剂。卡介苗通常在注射部位引起脓疱，可能会持续数月，而且通常会导致疤痕。但研究人员将对研究对象是疫苗组或安慰剂组不知情。

澳大利亚墨尔本大学的一个研究团队正在使用完全相同的方案在医护人员中开展卡介苗研究。英国埃克塞特大学的另一个研究团队将对老年人进行类似研究。上个月，德国Max Planck感染生物学研究所的一个团队宣布，受Netea工作的启发，他们将在老年人和医务工作者中进行VPM1002的类似试验，这是卡介苗的基因修饰版本，尚未被批准用于治疗结核病。

加拿大多伦多大学的免疫学家Eleanor Fish说：“这种疫苗可能无法完全消除新冠病毒的感染，但可能会减弱其对个体的影响。如果我有这个疫苗的话，我会给自己接种。”她甚至认为安慰剂组中的受试者无法获得卡介苗带来的潜在益处是否合乎道德。

但Netea表示：“随机设计至关重要，否则，我们永远不会知道这是否对人有益。”

该团队可能会在几个月内得出答案。