肠道菌群竟然还会影响近视！Cell Discovery:Akkermansia菌代谢产物3-IAA有望阻止高度近视进展

在这个数字时代，眼睛几乎成了最忙碌的“器官”，长时间盯着屏幕，不仅让视力悄悄下滑，还可能引发各种眼部不适。为了防治近视，大家都说要保护用眼，对此，富含叶黄素的食物吃吃吃，眼保健操、贴眼贴等护眼方法接踵而来，可是，谁知道肚子里肠菌竟然也参和了进来！

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院竺向佳、卢奕等人在Cell Discovery期刊上发表了研究成果。通过对高度近视（HM）患者的肠道微生物和代谢物进行深入分析，发现益生菌Akkermansia的定植以及肠菌代谢物吲哚-3-乙酸（3-IAA）的水平与近视的发展程度紧密相关。研究提出了肠道和眼睛之间的相互作用，即肠道-眼轴，以及肠道微生物群在HM发病机制中的潜在作用。

研究内容与思路

一、高度近视的严重程度与肠道菌群失调有关

作者对患者粪便样本进行了测序，发现HM组和正常组的肠道微生物群的丰富度和多样性存在差异：在HM组中，Akkermansia、Fusobacteriaceae、Tissierellaceae、Parvimonas、TM7-3、Gemella和 Carnobacteriaceae表达显著减少，而 Pasteurellaceae、Gemmatimonadetes、Butyricicoccus 和 Lautropia 富集；其中，Akkermansia是一种对各种疾病有影响的益生菌，与HM相关性最强。

使用双样本孟德尔随机化（MR）分析进一步探索HM与肠道菌群之间的因果关系，发现14种细菌与HM具有显著因果关系。其中g Akkermansia成为HM的保护因素。进一步分析了菌群与评估HM严重程度的两个参数（AL 和屈光不正）之间的相关性，发现 Akkermansia 与 AL 呈负相关。

研究思路：作者首先进行测序探讨HM与肠道菌群的联系，发现HM患者肠道菌群的组成与健康人群存在显著差异，特别是益生菌Akkermansia的减少与HM的严重程度密切相关。这表明肠道菌群的失衡可能在HM的发展中起到了促进作用。

二、健康的肠道菌群可维持巩膜中COL1A1表达，从而延缓HM

作者给与小鼠抗生素混合物（ABX）治疗以清除小鼠自身肠道菌群，之后将两组参与者的粪便定植到小鼠中。测序发现细菌在受体小鼠中成功定植。对移植了正常人群菌群的小鼠（FMTHC）、HM人群菌群的小鼠（FMTHM）、ABX小鼠和正常小鼠进行近视诱导，发现所有小鼠均表现出显着的近视变化和AL伸长，但FMTHC小鼠的近视进展显著慢于FMTHM，这表明健康的肠道菌群可以延缓近视进展。

COL1A1是巩膜细胞外基质（ECM）的主要成分，在近视进展中表达被抑制，而FMTHC治疗显著抑制了HM诱导的COL1A1减少。

研究思路：发现肠道菌群对HM存在影响后，作者开展了动物实验，通过菌群定植来直观明确HM是否受到菌群的影响。肯定了菌群对HM起重要作用后，作者还检测了巩膜ECM主要成分是否与此有关。

三、肠道菌群失调导致血浆3-IAA水平降低

作者进行了有针对性的定量代谢组学分析，以进一步探索可能与肠道菌群失调相关的血浆代谢组变化。共鉴定出193种代谢物，相对丰度分析发现HM组内吲哚水平的显着降低，进一步发现HM组中存在2 种上调的代谢物和 5 种下调的代谢物，其中，3-IAA 显示出最明显的下降。

代谢物与HM严重程度之间的相关性分析显示，HM和HC受试者血浆吲哚-3-丙酸、己二酸和3-IAA 水平与AL呈负相关。此外，Akkermansia丰度与3-IAA水平呈正相关。

作者检测了FMTHC和FMTHM小鼠血浆3-IAA浓度，发现FMTHC小鼠的血浆 3-IAA浓度更高。以上结果表明来自HC受试者的完整肠道微生物群具有更强的产生3-IAA的能力，这强调了3-IAA在HM进展中的重要性。

研究思路：那么，涉及到肠道菌群，则常常与代谢密切相关，对此，作者进行了代谢组学分析以便挖掘相关代谢产物，发现3-IAA，动物实验发现3-IAA在FMTHM小鼠这表达被抑制，而FMTHC小鼠中表达增加，肯定了3-IAA在这一环节的作用，暗示3-IAA可能在抑制HM进展中发挥了保护作用。

四、每日补充3-IAA可通过提高巩膜中COL1A1的表达来缓解HM的进展

作者在近视诱导前7天开始给与小鼠3-IAA，发现相比于空白组，近视诱导组和3-IAA+近视诱导组在散焦眼中均表现出显着的近视变化和AL伸长。但3-IAA组近视屈光不正显著减少，AL伸长率减少，且COL1A1表达增加。这些发现表明3-IAA有可能缓解HM的进展。

研究思路：检测到3-IAA在HM过程中发挥作用后，作者开展了动物实验，外源性给予3-IAA来明确3-IAA是否真的可以延缓HM进展。

五、3-IAA 在体外促进 COL1A1 的表达，独立于芳烃受体 （AHR） 通路

作者开展了体外实验来探讨3-IAA对COL1A1表达的影响，发现经过3-IAA治疗后，COL1A1表达增加。鉴于3-IAA已被报道为AHR的内源性配体，作者探讨研究了3-IAA是否通过AHR通路促进COL1A1表达。实验发现3-IAA显着增加了AHR的已知靶基因CYP1A1的mRNA表达水平，但敲低AHR后，3-IAA对COL1A1表达的刺激作用并未消除。这些发现表明，3-IAA对COL1A1的促进作用与AHR通路无关。

研究思路：明确了3-IAA影响HM后，进一步则是探讨其作用机制。作者从已有研究入手，探讨3-IAA是否通过已被证实的AHR通路来发挥调节HM作用。

六、3-IAA通过增加其启动子中 SP1 的富集来转录激活 COL1A1 表达

为了研究3-IAA如何调节COL1A1表达，作者检测了参与COL1A1调节的关键调节因子表达水平。研究发现-IAA显着增加了胶原蛋白调节和近视发展的关键转录因子SP1的表达。敲低SP1后，3-IAA对COL1A1的刺激作用被消除。

对此，作者体外实验研究了3-IAA如何通过SP1调节COL1A1表达。通过数据库分析发现两个SP1经典结合位点与COL1A1最为相关，CUT&Tag 测定发现SP1与COL1A1启动子区域的结合显著增加。进一步实验发现3-IAA 可显著上调COL1A1启动子活性。

研究思路：3-IAA不是通过AHR通路发挥作用，表明3-IAA可能通过其他信号通路来调节COL1A1的表达。作者从参与COL1A1调节的关键调节因子入手，结合数据库分析以及实验验证，发现3-IAA通过增加转录因子SP1在COL1A1基因启动子区域的富集，促进了COL1A1的转录激活。

小结

综上所述，这项研究通过测序分析、肠菌定植、外源性补充代谢产物等实验方式证实了HM受肠道菌群及其代谢产物的影响，尤其是Akkermansia和3-IAA，证实了外源性补充3-IAA可能有助于减缓HM的进展，点明了肠道-眼轴的存在。这些结论不仅增进了我们对HM与肠道菌群之间关系的理解，而且为开发新的治疗HM的方法提供了科学依据。

此外，也给予了我们一些新思路，人体是一个整体，所有器官都具有相关联系，肠道菌群可能可以影响所有器官，同样的思路，换个研究对象，可能就是新的研究内容。

参考文献：

[1] Li, Hao et al. “Gut microbiota-derived indole-3-acetic acid suppresses high myopia progression by promoting type I collagen synthesis.” Cell discovery vol. 10,1 89. 27 Aug. 2024, doi:10.1038/s41421-024-00709-5