NEJM：托西利珠单抗不能显著改善重症COVID-19病情

大约15％的Covid-19重症患者与高死亡率相关，并给重症监护室（ICU）提供机械通气和其他高级形式的生命支持带来广泛负担。正如在中东呼吸综合征和SARS-CoV-1患者中观察到的那样，Covid-19可以从病毒高度复制的初始阶段开始，随后是可能由宿主免疫反应驱动的第二阶段。这种进展可以导致促炎细胞因子的快速增加，不受控制的炎症反应，以及急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多器官衰竭。

白细胞介素-6的水平与Covid-19的严重程度相关，这表明免疫失调和ARDS可能受到白细胞介素-6的影响。Covid-19患者肺部血管中淋巴细胞和炎性单核细胞的积累、内皮炎、细胞凋亡、血栓形成和血管生成，表明血管炎症和功能障碍有助于重症Covid-19肺炎的病理生理特点。由于白细胞介素-6能促进内皮功能障碍和血管通透性的发展，这种细胞因子可能在与本病相关的血管功能障碍中发挥作用。

在以往的病例报告和回顾性观察队列研究中，使用托西利珠单抗（一种针对白细胞介素-6受体的单克隆抗体）可使重症Covid-19患者获得更好的疗效。然而尚未有随机、安慰剂对照试验的数据。因此，加州大学圣地亚哥分校重症监护和睡眠医学研究主管Atul Malhotra医学博士领导的国际团队开展随机对照试验，结果在线发表在《新英格兰医学杂志》上。

Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe Covid-19 Pneumonia. DOI: 10.1056/NEJMoa2028700

在这项3期试验于2020年4月开始，在9个国家的62家医院进行。研究人员以2:1的比例随机分配因重症Covid-19住院的患者接受单次静脉输注托西利珠单抗（剂量为8mg/公斤体重）或安慰剂。大约四分之一的参与者在第一剂后8至24小时接受第二剂托西利珠单抗或安慰剂。治疗终点为第28天的临床状态，其范围从1（出院或准备出院）到7（死亡），其中包括所有接受过至少一剂托西利珠单抗或安慰剂的患者。

对于本试验中患者的评价，基线定义为第1天给予托西利珠单抗或安慰剂前的最后一次观察。根据以下类别对患者的临床状态进行序数表评估。1、出院或准备出院；2、在非重症监护室(ICU)住院，不补充氧气；3、非ICU住院，补充氧气；4、ICU或非ICU住院，进行无创通气或高流量氧气；5、ICU住院，插管和机械通气；6、ICU住院，体外膜氧合或机械通气和额外器官支持；7、死亡。基线和住院期间每天记录临床状态。

主要及次要结果

临床状态与出院的变化

数据分析显示，在452名患者中，438名（托西利珠单抗组294名，安慰剂组144名）被纳入一级和二级分析。在第28天，托西利珠单抗组的序贯量表临床状态的中位值为1.0（95%CI，1.0～1.0），安慰剂组的中位值为2.0（95%CI，1.0～4.0）。在安全性人群中，托西利珠单抗组295例患者中103例（34.9%）和安慰剂组143例患者中55例（38.5%）发生严重不良事件。第28天的死亡率，托西利珠单抗组为19.7%，安慰剂组为19.4%（95%CI，-7.6～8.2； P=0.94）。

结果表明，与安慰剂相比，托西利珠单抗并没有显著改善重症患者的临床状态和死亡率。

该研究作者Atul Malhotra博士表示，尽管试验结果显示在28天治疗终点时，托西利珠单抗无明显疗效，但相比安慰剂，托西利珠单抗的住院时间减少了机械呼吸机的天数。

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托西利珠单抗是一种免疫抑制药物，主要用于治疗类风湿性关节炎和系统性幼年特发性关节炎。该疗法通过使用人源化单克隆抗体来特异性地靶向和阻断白细胞介素-6（IL-6）的细胞受体，白细胞介素-6是一种小蛋白或细胞因子，作为疾病的早期免疫反应，在引发炎症方面发挥着重要作用。

在一些Covid-19患者中，免疫反应失控，过度表达IL-6，并产生 "细胞因子风暴"，这可能导致肺部和其他器官的潜在生命危险损害。细胞因子风暴与一些炎症性疾病有关，从SARS和MERS等病毒引起的呼吸系统疾病到某些形式的流感，再到多发性硬化症和胰腺炎等非感染性疾病。

研究人员指出，IL-6在呼吸系统疾病中的作用增强，以及许多严重的Covid-19病例涉及呼吸衰竭、住院和死亡的事实表明，托西利珠单抗是一种潜在的有效疗法。早期的病例报告和回顾性观察研究印证了这种该观点。

原始出处：

Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe Covid-19 Pneumonia. DOI: 10.1056/NEJMoa2028700