Front Endocrinol：肥胖PCOS妇女在停用司美格鲁肽后继续使用二甲双胍治疗的长期体重变化

背景：控制体重和改善整体健康状况是治疗肥胖的基本目标。虽然减肥是可以实现的，但维持体重仍然是一个挑战。减肥后体重反弹的一个重要因素是减肥后能量消耗的减少。此外，饱腹激素水平的改变和胃排空率的变化可能起着关键作用。

有证据表明，减肥后不仅食欲增强，而且对高热量食物的偏好也增加了。体重减轻与几个关键的下丘脑-垂体神经内分泌轴的变化有关，这些轴可能会在最初的体重减轻后促进体重的恢复。最近的数据显示，体重减轻引起的细胞应激、细胞外基质重塑、炎症反应、脂肪因子分泌和脂肪分解的变化似乎与减肥后体重的恢复有关。

新一代的减肥药物(AOMs)彻底改变了肥胖的治疗方式，使大多数患者的体重减轻了10-20%。用最新的AOMs进行干预甚至可以减少20%的体重，已经接近减肥手术的效果了。然而，在停止AOM后，由于上述代偿性代谢调整，体重会恢复。在STEP项目的两项研究中观察到胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)司美格鲁肽停药后的体重变化情况。STEP4直接比较继续使用司美格鲁肽和停止使用司美格鲁肽对体重的影响。在20周的司美格鲁肽治疗期后，入组的参与者被重新随机分组，继续使用司美格鲁肽治疗48周或改用安慰剂。继续使用司美格鲁肽在接下来的48周内体重持续下降，导致净体重从基线下降17.4%，而切换到安慰剂的患者体重恢复了6.9%。STEP1研究扩展补充了STEP4的观察结果。在停止为期68周的司美格鲁肽干预一年后，参与者恢复了之前体重减轻的2/3，并在一些心脏代谢变量的变化中获得了益处。

二甲双胍是一种双胍类降糖药物，是2型糖尿病的一线治疗药物。此外，它已被证明对糖尿病前期和胰岛素抵抗性疾病（包括多囊卵巢综合征(PCOS)）有效。二甲双胍作用的确切机制尚不清楚。它可以减少肝脏葡萄糖的产生，增强身体组织中的胰岛素敏感性，通过降低胰岛素抵抗来减少高胰岛素血症，并增加生长/分化因子15 (GDF15)的分泌，从而抑制食欲并减少热量摄入。在糖尿病预防项目结果研究中，使用二甲双胍的人群在10年的随访期间保持了适度的体重减轻，与糖尿病预防项目中最初的生活方式组相比，在随访期间体重部分恢复。

此外，一些试验已经证明二甲双胍在逆转或预防与抗精神病药物治疗相关的体重增加方面具有有益作用，它在预防显著胰岛素抵抗发生之前的体重增加方面更有效。一些研究还表明，二甲双胍可以稳定PCOS女性进行性体重恢复的自然过程。基于二甲双胍的作用方式和一些临床数据，我们假设二甲双胍可能部分阻止司美格鲁肽引起的体重减轻后的体重恢复。迄今为止，持续二甲双胍治疗的肥胖患者(包括患有PCOS的肥胖女性)停药后体重反弹的数量尚未得到评估。

目的：我们的目的是探讨在停用司美格鲁肽2年后继续二甲双胍治疗的肥胖PCOS女性体重、心脏代谢和内分泌参数的变化。

方法：共纳入25例PCOS合并肥胖的女性患者，年龄33.7±5.3岁(mean±SD)，在二甲双胍2000 mg/天的基础上，每周一次皮下注射司美格鲁肽1.0 mg，并辅以生活方式干预，疗程为16周。在第16周，停用司美格鲁肽。在2年的随访期间，继续给予二甲双胍2000 mg/d治疗并促进生活方式干预。停用司美格鲁肽2年后评估体重变化、心脏代谢和内分泌参数。

结果：在司美格鲁肽治疗期，体重由101 (90-106.8)kg降至92 (83.3-100.8)kg。停用司美格鲁肽两年后，体重为95 (77-104)kg。与基线相比，停用司美格鲁肽2年后的净体重下降仍然显著(p=0.003)。在研究结束时，25名受试者中有21人的体重低于基线。心脏代谢参数的改善，包括总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖和OGTT后血糖的降低，在司美格鲁肽停止治疗两年后恢复到基线水平。在治疗期间，游离睾酮水平从6.16(4.07-9.71)显著下降至4.12 (2.98-6.93)nmol/l， (p= 0.012)，停药后无显著下降。

表1基线(时间点1)与治疗阶段(时间点2)和非治疗阶段(时间点3)的临床参数比较

图1比较基线(时间点1)体重与半胱氨酸干预结束(时间点2)和研究结束时(时间点3)的值：(A)中位数(25%-75%)和(B)个体体重轨迹

图2比较基线(时间点1)和半胱氨酸干预结束(时间点2)和研究结束(时间点3)时的心脏代谢参数：(A)空腹血糖、(B)葡萄糖0分钟OGTT、(C)葡萄糖120分钟OGTT、(D)胆固醇、(E)低密度脂蛋白胆固醇和(F)高密度脂蛋白胆固醇。数据以中位数(25%-75%)表示

结论：停药司美格鲁肽两年后，继续服用二甲双胍的PCOS患者的体重恢复了约三分之一。在随访结束时，84%的女性体重低于基线。

原文出处：Mojca, Jensterle,  Simona, Ferjan,  Andrej, Janez,The maintenance of long-term weight loss after semaglutide withdrawal in obese women with PCOS treated with metformin: a 2-year observational study.Front Endocrinol (Lausanne) 2024/04/26;15