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抗凝药华法林的不良反应有哪些?

Tags: 华法林  更新:2018/10/12
华法林导致的出血

华法林的主要副作用是出血,年发生率1%~3%,最严重和致命的是颅内出血,年发生率约为0.5%,与服用阿司匹林相当。

任何部位都可能出血,常见出血包括皮肤淤青或皮下血肿,尤其在磕碰和压迫之后;鼻出血或称鼻衄;口腔牙龈出血,尤其刷牙后;呼吸道出血,包括咳血或者痰中带血;肠道出血,包括便潜血阳性、呕血和便血;痔疮出血;泌尿道出血,包括镜下或者肉眼血尿;球结膜下出血;月经出血增加;腹膜后或者其他内脏出血等。服华法林患者外伤和手术后出血增加。大出血(如消化道或者腹膜后)可以导致出血性休克和严重贫血。

现实中一些轻微出血,如皮肤瘀斑、刷牙出血等,在使用华法林的患者比阿司匹林更多见,只要INR合适一般不影响用药,但建议找医生就诊,并加强观察和监测INR。球结膜下出血的样子就像结膜炎,许多误称为“眼底出血”,这种情况比较多见,与高血压或者INR超标关系也不明确,只要INR合适,不影响华法林用药,不会影响视力。

1. 病例分享

“我的一名女性患者,在服用华法林后发生卵巢黄素肿破裂出血,当时查INR并未超标。一位口服华法林的老先生摔伤后出现肌肉内血肿。我个人碰到两例因为脑出血导致死亡的病例,一个老太太是因为认知障碍华法林吃多了,另外一个是因为药物调整不当,同时患者未及时就诊监测INR和调整剂量所致。还记得一个女性病人反复肉眼血尿,最后经膀胱镜检查证实有膀胱息肉。一个80多岁老先生口服华法林指标控制一直不错,突然因为黑便、无力、头晕住进我院急诊室,当即发现为消化道大出血,后检查证实老先生得了癌。”

2. 华法林出血有哪些相关危险因素

理论上如果不存在血管病变或者病灶,单纯INR升高不会导致出血,但实际情况是华法林引起的出血与INR的高低有相关性,INR在4.5以上出血风险明显增加。在INR控制良好(2.0~3.0)的情况下,口服华法林引起的出血合并症主要与手术、创伤以及局部损伤(如溃疡病)有关。如在INR小于3.0时发生出血,应寻找相关危险因素,如血尿应筛查有无泌尿系炎症、感染、结石、肿瘤、息肉等。

导致出血的其他危险因素包括疾病方面的因素,如高龄、患病或者营养状况不佳、高血压控制不好、既往脑卒中病史、肝肾功能不全、贫血、既往消化道出血或者消化系统疾病病史、视力不好或者容易跌倒的病人;饮酒、INR波动过大、同时口服非甾体抗炎药如阿司匹林等。另外,用药依从性不好,如不按要求就诊和监测,随意自行调整药物剂量等,是导致效果不好和出血主要的危险因素。

3. 如何预防出血事件?

?仔细询问病史, 全面查体和进行相应的物理检查与实验室检查, 寻找和处理可引起出血的潜在高危因素

?按要求监测INR, 根据INR 调整用药剂量。

?加强对医务人员用药和监测知识的培训, 加强医护人员的责任心并提高服务水平, 登记和定期随访每一个服药者, 抗栓治疗最好在抗栓专业门诊, 由专业医生统一治疗、管理和随访患者。

?最好能为患者提供有关用药和监测的手册, 提供出血等不良反应的初步处理建议。

?加强对患者及其家属的宣传教育, 提高患者用药的依从性, 避免药物的错服、误服和漏服。

?详细告知患者用药的注意事项,在饮食或环境发生明显变化、生病(如腹泻)、服用或停用某种药物、旅行、出现意外伤害等情况下, 应及时通知或咨询负责医生,并遵医嘱及时就诊。

教育患者在日常生活中注意避免外伤和其它引起出血的因素, 如剃须引起皮肤切口等。

?如出现严重出血并发症或者出血不易停止, 应及时与自己的医生联系或者及时到医院就诊。

皮肤坏死

华发林诱发的皮肤坏死是一种少见但较为严重的并发症,发生率约为0.01%~0.1%,具体机制尚不完全清楚,以下几种情况与华法林诱发的皮肤坏死有关:

1. 初始剂量过大,如5~10mg

华法林同时抑制凝血因子(II、VII、IX、X)和抗凝蛋白(蛋白C、蛋白S)的活化。由于蛋白C和蛋白S半衰期明显短于II因子(凝血酶原),在华法林初期,抗凝蛋白下降速度明显快于凝血蛋白(尤其II因子),而且剂量越大,蛋白C和蛋白S下降越快、越显着,因此会导致血液高凝状态,形成皮肤血管血栓,导致皮肤坏死,严重还可以导致大血管内血栓形成和发生肢体坏疽。需要抗凝一段时间(4~7天),II因子水平明显下降后,华法林才能起到真正的抗血栓形成作用。

2. 抗凝蛋白缺乏

先天性或者获得性的蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏。抗磷脂综合征患者也容易发生皮肤坏死。

3. 肝素诱导的血小板减少症

肝素诱导血小板减少症的治疗首先应停用肝素类药物,并以非肝素类药物替代抗凝。如果不伴血栓形成抗凝1个月,如果伴血栓形成,应至少抗凝3个月。初始抗凝不要使用华法林,有导致皮肤坏死的可能性,等血小板计数恢复正常(≥150×10?/L)以后再过渡到华法林抗凝。

Tips:

皮肤坏死多发生在用华法林后的3~10天,也有延迟出现的报道。多发生于富含脂肪的皮肤和皮下软组织,如大腿、乳房、臀部和腹部等。

皮肤过敏或者皮疹

有多种临床表现,如风疹、斑丘疹等,主要症状是皮肤瘙痒,多无严重后果,我个人常常给予病人维生素C治疗,往往有效,皮疹可以消失,或者瘙痒明显减轻,基本上不影响华法林的使用。

紫足综合征或者蓝趾综合征

一般发生在使用华法林后的3~8周。突然出现的手或足趾两侧及足底针刺样疼痛,皮肤呈紫兰色,适当加压后变为白色,常有疼痛和压痛,脉搏往往正常,是使用华法林过程中发生胆固醇微栓塞的结果。

如果情况严重或者进行性发展时,须停用华发林,改用其他药物如低分子肝素替代抗凝治疗。

骨质疏松和血管钙化

华法林不但影响凝血蛋白的羧化和活化,还影响其他维生素K依赖性蛋白,如骨钙蛋白、基质羧化谷氨酸蛋白的羧化,前者导致骨质疏松和容易发生骨折,后者造成血管、心脏瓣膜等组织钙沉积和钙化。

孕期使用华法林

?华法林能完全通过胎盘屏障进入胎儿血液循环,可以导致胎儿出血。因此孕期使用华法林可以导致自发流产、死胎、新生儿死亡。华法林有可能导致出生缺陷或者胎儿畸形。

?孕期的前三个月应避免使用华法林,有可能导致胎儿华法林综合征,主要表现为胎儿骨发育异常(抑制骨钙蛋白羧化)和低的出生体重。

?孕3个月以后使用华法林导致出生缺陷的风险明显下降,但仍可导致胎儿中枢神经系统疾病,包括痉挛和抽搐,以及眼部发育异常。

?针对于哺乳期的患者,母亲乳汁中不含华法林,所以可以安全地给宝宝喂奶。
作者:许俊堂 北京大学人医院   来源:许俊堂医生|微信公众号 

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