本周，在西班牙巴塞罗那举行的ESMO大会落下了帷幕。有些分析师指出，与今年相对“略显平静”的
ASCO年会相比，ESMO大会可谓“火热”异常。多款创新疗法在癌症治疗领域拿到了“首个”突破性进展。今天，药明康德内容团队将与各位读者朋友们复盘今年ESMO大会上的一些亮点。
PARP抑制剂连获突破
PARP抑制剂应用的扩展无疑是本届ESMO大会上的一个焦点。这类利用“合成致死”原理开发的靶向疗法已经在
卵巢癌和
乳腺癌中斩获颇丰。在今年的
ASCO年会上，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）联合开发的Lynparza（olaparib）治疗
胰腺癌的3期
临床结果让人眼前一亮。而在ESMO大会上，Lynparza再度扩展其适应症范围，在转移性去势抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）中将放射学无进展生存期（rPFS）翻倍！
在名为PROfound的3期
临床试验中，Lynparza在治疗携带BRCA1和ATM基因突变的mCRPC患者时，rPFS达到7.4个月，而接受化疗的对照组这一数值为3.6个月。Lynparza将患者疾病进展或死亡风险降低66%。
▲Lynparza在PROfound临床试验中的表现（图片来源：阿斯利康官网）
同时，在一线治疗转移性卵巢癌患者方面，Lynparza也向造福不携带BRCA基因突变的卵巢癌患者迈出了重要的一步。在作为一线维持疗法，治疗经过铂基化疗进入缓解的新确诊晚期卵巢癌患者的3期临床试验PAOLA-1中，Lynparza与标准疗法贝伐珠单抗（bevacizumab）联用，将患者疾病进展或死亡风险降低41%。
图片来源：阿斯利康官网
值得关注的是，在不携带BRCA基因突变，但是具备同源重组缺陷（HRD）的患者亚群中，Lynparza组合疗法也显示出强劲的疗效，能够将患者疾病进展或死亡风险降低67%。
图片来源：阿斯利康官网
葛兰素史克（GSK）公司的PARP抑制剂Zejula（niraparib）在名为PRIMA的3期临床试验中，作为维持疗法，在同一卵巢癌患者群中也显示出显著疗效。作为单药疗法，与安慰剂相比，Zejula将患者疾病进展或死亡风险降低了38%。
在不携带BRCA基因突变，但是具备HRD的患者群中，Zejula将疾病进展或死亡风险降低50%。有趣的是即使在同源重组正常的患者群中，Zejula也能将疾病进展或死亡风险降低32%。
图片来源：阿斯利康官网
这些研究表明，PARP抑制剂这类靶向疗法，在携带BRCA基因突变的女性
生殖系统癌症以外，仍然大有潜力。而如何对患者肿瘤的分子特征进行分析，找出适合PARP治疗的患者群，将是扩展PARP抑制剂应用范围的关键。目前，阿斯利康/默沙东和GSK都在进行多项临床试验，力求让PARP抑制剂能够造福更多患者。
肺癌是无论在世界范围内还是在中国，都是发病率和致死率名列前茅的癌症。而非小细胞
肺癌（
NSCLC）占肺癌的80-85%。可喜的是，目前多种靶向疗法和癌症
免疫疗法在一线治疗NSCLC患者方面表现出良好的疗效，患者拥有众多治疗选择。
在ESMO大会上，阿斯利康公布了第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）泰瑞莎（奥希替尼，英文商品名Tagrisso）一线治疗携带EGFR基因突变的NSCLC患者的长期疗效结果。与前代EGFR TKI相比，奥希替尼为患者的总生存期（OS）带来统计显著且具有临床意义的改善。奥希替尼组患者的中位OS达到38.6个月，而活性对照组为31.8个月。同时奥希替尼组患者在其它试验终点上也获得了显著收益。
I 数据统计截止时间为2019年6月25日（OS,TFST和TSST）和2017年6月12日（PFS，CNS PFS）
ii OS最终分析p值的统计学显著性要求＜0.0495（通过O’Brien- Fleming的方法计算）
iii NC=Not Calculable =无法计算
阿斯利康全球执行副总裁，肿瘤研发部负责人José Baselga博士表示：“这一里程碑式的数据再次确认一线使用奥希替尼的获益，也进一步支持奥希替尼作为这类肺癌患者的标准一线疗法。”
在癌症
免疫疗法方面，罗氏（Roche）的PD-L1抑制剂Tecentriq作为一线疗法，在治疗PD-L1高表达的NSCLC患者中也表现出了显著疗效。与化疗相比，Tecentriq将患者OS提高7.1个月。具体来看，Tecentriq组的中位OS为20.2个月，而化疗组为13.1个月（HR=0.595， 95% CI：0.398-0.890， p=0.0106）。同时，在PD-L1中度表达的患者中，Tecentriq也将OS提高了3.3个月。
Tecentriq有望继默沙东的Keytruda之后，成为又一款一线单药治疗不携带EGFR和ALK基因突变的NSCLC患者的癌症免疫疗法。
▲Tecentriq在PD-L1高表达NSCLC患者中的疗效（图片来源：罗氏官网）
百时美施贵宝（BMS）公司也在ESMO大会上公布了该公司的Opdivo/Yervoy免疫组合疗法一线治疗NSCLC患者的长期疗效结果。Opdivo/Yervoy是一款独特的双免疫检查点抑制剂组合，分别靶向PD-1和CTLA-4。这款非化疗组合疗法在3期临床试验中，与化疗相比，能够将患者死亡风险降低21%。
图片来源：BMS官网
由于没有化疗成分，这款组合疗法的副作用比包含化疗的免疫组合疗法更低，对于无法耐受化疗的NSCLC患者来说，它也是一种有力的选择。
乳腺癌治疗领域的多项进展
乳腺癌是导致女性癌症死亡的首要原因之一。乳腺癌根据癌细胞表达的受体类型可以分为HR阳性，HER2阴性；HR阴性，HER2阳性；以及三阴性乳腺癌等多种类别。在ESMO大会上，诺华（Novartis）和礼来（Lilly）公司分别公布了各自的CDK4/6抑制剂在治疗HR阳性，HER2阴性乳腺癌患者时的积极结果。
CDK4/6抑制剂是近年来治疗HR阳性，HER2阴性乳腺癌患者的新兴疗法。它们通过抑制调控细胞周期的CDK4/6来抑制乳腺癌细胞的增殖。目前已经有3款CDK4/6抑制剂获得
FDA批准上市。诺华公司的Kisqali（ribociclib）在今年的
ASCO年会上就表现抢眼，在尚未绝经HR阳性，HER2阴性乳腺癌患者中，Kisqali与内分泌疗法联用，可以显著延长患者的OS。而在ESMO大会上，诺华公布了Kisqali在绝经后患者群中的长期疗效。名为MONALEESA-3的3期临床试验结果表明，Kisqali与内分泌疗法联用，能够将患者死亡风险降低28%。这意味着Kisqali在两种不同的患者群中都表现出了降低死亡风险的一致疗效。
图片来源：诺华官网
无独有偶，礼来公司的CDK4/6抑制剂Verzenio（abemaciclib）在治疗接受过内分泌治疗的HR阳性，HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者时，也能够显著延长患者的OS。在名为MONARCH 2的3期临床试验中，接受Verzenio与氟维司群联用治疗的患者OS达到46.7个月，而只接受氟维司群治疗的患者OS为37.3个月。HR阳性，HER2阴性晚期乳腺癌患者将有多种优秀的治疗选择。
默沙东的重磅PD-1抑制剂Keytruda则在治疗三阴性乳腺癌（TNBC）方面获得突破。Keytruda与化疗联用，作为新辅助疗法（neoadjuvant therapy），在治疗早期TNBC患者时，显著提高患者的病理学完全缓解率（pCR，定义为在切除的乳腺和淋巴结中没有发现侵袭性癌症）。具体来说，接受Keytruda和化疗组合疗法患者的pCR达到64.8%，而化疗对照组这一数值为51.2%。这一突破，有望让患有TNBC这一侵袭性高的乳腺癌类型的患者获得降低癌症复发风险的新治疗选择。
液体活检技术日渐成熟
在癌症
诊疗的过程中，组织活检对于患者的
诊断，预后的评估，以及疗法的选择都具有非常重要的意义。然而组织活检因为具有侵袭性，通常无法用于对高风险患癌人群进行早筛。而且对于很多癌症患者来说，由于健康原因或者肿瘤部位，组织活检并不能提供足够样本完成分子
诊断，导致他们无法从最新的靶向疗法中获益。
基于收集
血液中肿瘤DNA片段的液体活检是肿瘤
诊疗领域发展的重要方向，而在ESMO大会上，我们也看到了液体活检领域的进步。
致力于开发早期癌症诊断的液体活检测试的GRAIL公司在ESMO公布了其多癌种血检的最新临床试验结果。试验数据表明，该公司的多癌种血检能够以99.4%的特异性（相当于假阳性为0.6%）检测出20多种癌症类型的信号。
图片来源：GRAIL公司官网
而且，这一基于DNA甲基化特征的液体活检测试能够对97%的测试样本提供癌症组织来源信息，其中89%的组织来源判定是正确的。这一结果表明，GRAIL公司的液体活检可能成为癌症早筛的一种可行方式。
罗氏公司公布了第一项使用液体活检对患者进行分群，指导治疗选择的临床试验结果。在名为BFAST的2/3期临床试验中，使用旗下Foundation Medicines公司的FoundationOne Liquid液体活检测试分出的ALK阳性NSCLC患者亚群，在接受ALK抑制剂Alecensa治疗时，达到87.4%的客观缓解率（ORR）。与此前在关键性3期临床试验ALEX中，使用组织活检找出的ALK阳性NSCLC患者群的ORR一致。这展现了液体活检在细分癌症患者，帮助他们从靶向疗法获益的潜力。
▲BFAST临床试验检测流程（图片来源：罗氏官网）
结语
本届ESMO大会上还有许多亮点，安进公司的KRAS G12C抑制剂在
ASCO年会上惊艳亮相之后，在ESMO大会上又展现了它治疗
结直肠癌患者方面的潜力。罗氏的Tecentriq除了在肺癌上有所斩获，在治疗肝癌方面也表现出可喜的潜力。在精准疗法方面，礼来公司的特异性RET抑制剂selpercatinib和Agios公司的IDH1抑制剂都在临床试验中获得积极结果，将支持今年年底之前递交的监管申请。鉴于篇幅有限，本文不再一一赘述。
ESMO大会上公布的出色结果，也反映了在癌症研发领域，医药公司在开发药物策略方面的创新。近日知名的塔夫茨大学药品研发研究中心（The Tufts Center for the Study of Drug Development，CSDD）发布报告表明，自2010年以来，FDA批准的癌症用药占所有获批新药的27%，与上一个十年相比，占比翻倍。而癌症用药开发成功率的爆发式增长，得益于医药公司关注治疗癌症的新机制，并且设计更为有效的临床试验来验证这些机制。
ESMO大会已经过去，但是治疗癌症的创新仍然在不断进行。我们将与读者一起，见证创新疗法不断造福患者的未来。
来源： 药明康德
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2019-07-07
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