代表风采 |马瑜婷团队于Nature Medicine发文揭示精神压力影响肿瘤治疗过程中的抗肿瘤免疫应答的潜在机制

先前，我们通过二十大医学代表马瑜婷教授：受冻于风雪后，为人民抱薪取暖这篇文章，介绍了马瑜婷教授的科研历程。此次我们将聚焦马瑜婷教授曾于Nature Medicine发表的代表作Stress–glucocorticoid–TSC22D3 axis compromises therapy-induced antitumor immunity。

根据流行病学调查，焦虑、抑郁等精神障碍在肿瘤患者中实际发病率往往被低估；手术、放化疗等更是会诱发或加重精神障碍。然而，先前的研究中，精神应激是否影响癌症的发生发展及治疗结局尚无定论，与此相关的临床研究、流行病学调查及荟萃分析的结果甚至经常相反。

造成这一情况可能包括干扰精神的因素繁杂，包括主观影响较大，对照人群的设定困难、肿瘤的类型、分期及治疗方案差异大等多种原因。 

免疫系统在肿瘤治疗过程中发挥着重要作用，而免疫应答异常与肿瘤的发生、发展密切相关。目前有研究表明：化疗药物不仅可以直接杀伤癌细胞，还可以激活机体抗肿瘤免疫应答，从而清除残余的肿瘤细胞，进而抑制肿瘤的复发转移。在放疗疗法中，局部放疗可以使辐照部位的肿瘤负荷变小，激活免疫应答使得其它部位肿瘤病灶消退。靶向药物中，针对CDK4/6等特定分子靶点的药物也可能导致激活免疫应答的“副作用”。

以免疫检测点阻断、嵌合抗原受体T细胞等为代表的免疫治疗取得了革命性的突破。尽管该疗法还有诸多不足，但的确为持久抑制肿瘤带来了新的希望。目前该领域亟待解决问题是：精神压力是否影响肿瘤治疗过程中的抗肿瘤免疫应答，相关机制如何？

马瑜婷教授及Guido Kroemer共同通讯在Nature Medicine 在线发表题为“Stress–glucocorticoid–TSC22D3 axis compromises therapy-induced antitumor immunity”的研究论文，该研究观察到社交失败导致小鼠焦虑样行为，进而更容易导致肿瘤治疗失败，并对内在机制进行了深入探究。

马瑜婷团队借助重复社交挫折（Social defeat, SD）模型、急性束缚（Acute restraint, AR）模型诱导小鼠精神应激，并通过旷场、明暗盒、仪容整理、社交躲避等多种行为学测试来评估小鼠的焦虑及抑郁表型。在小鼠皮下移植瘤（肺癌、肠癌及骨肉瘤）模型、致癌物诱导的原发肺癌及肠癌模型中，该团队发现精神应激可阻碍化疗、肿瘤疫苗、PD-1单抗治疗的效果。

数据分析中，他们分析了小鼠的皮质酮、血清素及去甲肾上腺素的水平：为期10天的SD 预处理可使小鼠外周血中皮质酮水平持续升高，而血清素及去甲肾上腺素水平则持续降低；在给予SNRI类抗抑郁药后，可提升小鼠的血清素、去甲肾上腺素水平，有效缓解焦虑症状，但无法改善化疗效果。而相应的，在给予GR拮抗剂后，不但小鼠的焦虑表型得到有效缓解，化疗、肿瘤疫苗及PD-1单抗的治疗效果也获得了有效提高。

在深入机制的研究后，马瑜婷团队证实：精神压力诱导的皮质酮上调会促进DC细胞内Tsc22d3表达增强，从而导致肿瘤内DC细胞的I型干扰素应答收到抑制，下调其MHC-I/II抗原提呈途径相关分子的表达。正常小鼠组中，在人为给予外源性糖皮质激素、或使小鼠的DC细胞特异性过表达Tsc22d3后，化疗及免疫治疗的效果均显著下降。反之，条件性敲除小鼠DC细胞的Tsc22d3基因，即使施加SD预处理或人为给予外源性糖皮质激素，小鼠仍然可保持对化疗及免疫治疗的敏感性。

除此以外，马瑜婷团队还通过对肿瘤公用数据库的深入挖掘，以及与南通市肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心多个团队的合作，比较了肿瘤患者与正常人cortisol水平的差异；肿瘤患者心境状态量表打分与外周血cortisol水平、外周血cortisol水平与PBMC的TSC22D3表达水平之间的相关性。他们还发现了肺癌（有吸烟经历者）、肠癌、胃癌组织中高水平的TSC22D3表达与不良预后具有相关性，而受TSC22D3抑制的I型干扰素应答代表基因CXCL9及CCL5的低表达也与不良预后显著相关。

 该研究将精神应激诱导模型及行为测试手段与肿瘤发生、发展、治疗模型结合，为系统性解析神经内分泌网络调控肿瘤免疫应答的机制提供了新的思路。同时，也为临床肿瘤治疗中关注患者精神障碍及调节、谨慎使用糖皮质激素类药物带来了重要启示。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0566-4

中国免疫学会

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