ASCO 2020：MEK162（贝美替尼）联合伊马替尼治疗晚期胃肠道间质瘤II期临床研究

背景：ETV1和KIT是胃肠道间质瘤家族特异的主转录因子和信号生存因子。在临床前模型中，贝美替尼(BINI)抑制ETV1以及伊马替尼抑制KIT在抑制胃肠道间质瘤肿瘤发生和发展中具有协同作用。这项单臂II期研究旨在测试贝美替尼+伊马替尼作为一线治疗晚期胃肠道间质瘤患者的疗效。

方法：未经治疗的晚期胃肠道间质瘤成人患者接受伊马替尼(每天400mg)加贝美替尼(每天两次30mg)，为期28天。主要终点(EP)为RECIST1.1标准下的客观缓解率(ORR)(完全缓解[CR] +部分缓解[PR])该研究旨在检测仅伊马替尼的ORR改善20%(不可接受的比率为45%;可接受的比率为65%)。使用精确的二项式检验，单侧I型误差为0.08，II型误差为0.1，需要44名患者的样本量。超过24例患者达到PR，可判定有效。次要终点按Choi和EORTC标准得出的RR，可切除性转化率(RCR)，无进展生存期(PFS)，总生存期(OS)和长期不良事件。对MSK-IMPACT法检测的表观肿瘤基因组学、MSK-ACCESS法检测的cfDNA、ETV1蛋白水平和转录组以及信号传导抑制进行相关性检验。

结果：在2020年1月31日数据截止时，39例胃肠道间质瘤患者中，有38例可进行主要终点评估，其中包括3例KIT/PDGFRA野生型患者。中位年龄为60岁(范围为29-78)，女性占比为29%。

38例患者中26例确认达到PR;最佳ORR为68.4%(双侧95%CI，51%-83%;单侧90%CI，57%-100%)。9例患者中8例治疗后达到可切除;，RCR为88.9%(95%CI，52-100%)。目前仍有13例患者在试验观察(2～159周)。9例患者因疾病进展而中止试验(11-159周)，1例患者在3个月内进展，表现为原发耐药。3/4级毒性包括CPK升高(无症状，61%)，中性粒细胞减少(11%)，斑丘疹(8%)，贫血(8%)。没有观察到意外的毒性。后续报道将介绍MSK-IMPACT、MSK通路和成对肿瘤活检的相关性。

结论：该研究达到了其主要终点。 贝美替尼加伊马替尼在未治疗的晚期胃肠道间质瘤中非常有效，长期治疗相关毒性可判可控。在胃肠道间质瘤的一线治疗中，与伊马替尼直接比较，该联合策略值得进一步评价。