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Blood:IDH2抑制可增强蛋白酶体抑制剂的抗癌效果

Tags: IDH2   蛋白酶体抑制剂   多发性骨髓瘤      作者:MedSci 更新:2018-11-22

中心点:

IDH2是蛋白酶体抑制剂(PIs)的一种新合成致死靶点,在多种血液恶性肿瘤中有效。

抑制NAMPT/SIRT3/IDH2通路可增强PIs的治疗效果,并克服其耐受性。

摘要:

蛋白酶体抑制剂(PIs)广泛用于治疗多发性骨髓瘤(MM)和套细胞淋巴瘤(MCL)。但患者常会复发,或对这类药物产生耐受性。现Elisa Bergaggio等人通过短发夹RNA文库对MM进行功能筛选,寻找抗癌的驱动基因,识别与PIs协同作用的靶点。

经分析,异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)是最可能的潜在靶点,与PI卡非佐米(CFZ)具有合成致死活性。PIs联合IDH2抑制剂(AGI-6780)用于MM、MCL和伯基特淋巴瘤(BL)细胞系均可触发协同性细胞毒性。CFZ/AGI-6780治疗可增加MM患者的原发性CD138+细胞的死亡,对外周血单核细胞和骨髓来源的间质细胞表现出良好的细胞毒性。

在机制上,CFZ/AGI-6780联合应用可增强IDH酶抑制作用,进而显着降低三羧酸(TCA)循环活性和ATP水平。此外,CFZ治疗可降低酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)的表达,进而通过NAD+依赖性脱乙酰酶SIRT3抑制IDH2激活。CFZ联合NAMPT或SIRT3抑制剂均可破坏IDH2活性、增加MM细胞死亡。最后,在MM的移植瘤模型中,诱导敲除IDH2可增强CFZ的治疗效果,进而抑制肿瘤进展、延长存活期。

总而言之,本研究表明NAMPT/SIRT3/IDH2通路抑制可增强PI的治疗效果,因此,为扩展PIs在多种恶性肿瘤中的应用以及降低其剂量毒性提供了理论依据。


原始出处:

Elisa Bergaggio,et al. IDH2 inhibition enhances proteasome inhibitor responsiveness in hematological malignancies. Blood  2018  :blood-2018-05-850826;  doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-05-850826

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