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Science/JCI：安徽医科大学陶文娟/中国科学技术大学张智发现瑞芬太尼引起的痛觉过敏的潜在机理

Tags: 瑞芬太尼   痛觉过敏      作者：iNature 更新：2022-12-26

瑞芬太尼引起的痛觉过敏(RIH)是一种严重但常见的术后临床问题，其潜在的神经机制难以捉摸。

2022年12月15日，、安徽医科大学陶文娟及中国科学技术大学张智共同通讯在 Journal of Clinical Investigation（IF=19）在线发表题为“Thalamocortical circuits drive remifentanil-induced postoperative hyperalgesia”的研究论文，该研究表明丘脑皮质回路驱动瑞芬太尼诱导的术后痛觉过敏。该研究发现在RIH模型小鼠中，丘脑腹侧后外侧核(VPLGlu)中的谷氨酸神经元表现出显著升高的爆发性放电，同时伴有Cav3.1 T型钙通道表达和功能的上调。此外，该研究在VPL中发现了一个谷氨酸能神经元丘脑皮质回路，该回路投射到后肢初级躯体感觉皮层谷氨酸能神经元(S1HLGlu)，介导RIH。

体内钙成像和多极电极记录显示，RIH期间S1HLGlu神经元活性增强。此外，术前抑制VPLGlu神经元中Cav3.1依赖的爆发放电或S1HL中VPLGlu神经元终端的化学发生抑制消除了增加的S1HLGlu神经元兴奋性，同时缓解了RIH。总之，该研究结果表明瑞芬太尼通过上调VPLGlu神经元中T型钙通道依赖性爆发性放电来激活S1HLGlu神经元，从而诱导术后痛觉过敏，从而揭示了离子通道介导的RIH神经回路基础，可以指导镇痛的发展。

另外，2022年7月7日，中国科学技术大学张智，安徽医科大学陶文娟及国家卫生研究院 (NIH)Liu Yuanyuan共同通讯在Science 在线发表题为“Sound induces analgesia through corticothalamic circuits”的研究论文，该研究发现声音的镇痛作用取决于小鼠中相对于环境噪声的低（5 分贝）信噪比 (SNR)。病毒追踪、显微内窥镜钙成像和自由移动小鼠的多极记录表明，低信噪比声音抑制了从听觉皮层 (ACxGlu) 到丘脑后核 (PO) 和腹后核 (VP) 的谷氨酸能输入。 ACxGlu→PO 和 ACxGlu→VP 回路的光遗传学或化学遗传学抑制分别模拟了发炎的后爪和前爪中的低 SNR 声音诱导的镇痛作用。这两个回路的人工激活消除了声音诱导的镇痛作用。总之，该研究通过破译听觉系统在疼痛处理中的作用，揭示了声音促进镇痛背后的皮质丘脑回路（点击阅读）。

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瑞芬太尼是一种超速效阿片类镇痛药，已广泛应用于临床麻醉。然而，作为一种μ-阿片受体(MORs)的强效激动剂，它的使用长期以来与瑞芬太尼诱导的痛觉过敏(RIH)的发生有关。一个矛盾的现象是，在手术中使用阿片类药物控制疼痛的患者可能表现出对疼痛刺激增强的术后敏感性。
 
临床和临床前动物模型研究均表明瑞芬太尼治疗可产生并加强对术后疼痛的敏感，临床表现为疼痛强度增强，阿片类药物消耗增加，阿片类药物不良副作用加重。除了这些问题，急性疼痛得不到有效控制也可能变成慢性疼痛。由于临床迫切需要预防和治疗RIH的策略，研究的注意力越来越集中在确定其潜在机制上。
 
众所周知，中枢神经系统内的丘脑皮质回路对于辨别有害刺激的位置、强度和质量是必需的，并且在疼痛的感知中起着关键作用。腹侧后外侧核(VPL)是一种高阶丘脑皮层结构，是将痛觉信息从棘丘脑束分配到大脑皮层中适当回路的体感通道。VPL主要包含谷氨酸神经元，表现出突出的紧张性和爆发性放电模式。爆发性放电是发生在丘脑的一种独特的神经元放电活动模式，在疼痛信号传递中起着重要作用。神经元爆发放电是由T型钙3.1 (Cav3.1)通道介导的，这是丘脑皮层投射神经元中低压激活的T型钙通道的高表达亚型。
 
在动物模型中，Cav3.1敲除可以减弱脊髓神经性疼痛或三叉神经性疼痛小鼠的自发性和机械性疼痛，这共同表明Cav3.1通道功能障碍可能导致与慢性疼痛神经性病变相关的异常丘脑皮质动力学。根据这些发现，接下来，有必要确定在RIH期间VPL神经元的刺突模式是如何改变的，以及Cav3.1通道是如何促进RIH丘脑皮质回路的活动的。
 
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机理模式图（图源自 Journal of Clinical Investigation ）
 
综上所述，作者的研究表明，VPLGlu→S1HLGlu通路参与了RIH的发生，是由Cav3.1通道失调引起的VPLGlu神经元过度活跃的爆发性放电。总之，该研究结果提供了一种新的RIH分子和回路机制，这表明T型通道阻滞剂可能是预防术后痛觉过敏的有效方法。
 
原文链接：
https://www.jci.org/articles/view/158742

来源：iNature
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