肿瘤抑制因子p53失活对肿瘤无限制的生长至关重要。但仅11%的恶性恶性肿瘤患者携带p53突变。导致野生型p53功能异常和促进
白血病发生的机制尚未完全明确。
干细胞蛋白Asrij/OCIAD1在多种恶性
血液病中异常表达，参与p53通路和DNA损伤反应。但Asrij在脊椎动物的造血作用中的功能尚不清楚。
通过Asrij敲除（KO）的小鼠模型，发现asrij敲除小鼠6个月大时，其外周血细胞计数增多、脾脏重大、骨髓造血干细胞（HSCs）扩增以及髓系细胞比例增加。缺乏Asrij的HSCs多不能维持静止状态，具有较强的增殖能力。但用亚致死性的伽马射线或多次注射5-氟尿嘧啶给KO小鼠施加压力，可使小鼠的造血干/祖细胞进入增殖衰竭状态，从而减少造血干细胞/祖细胞(HSPCs)的增殖而迅速耗竭。在KO HSPCs中，多泛素化蛋白水平升高、Akt/STAT5激活、CSN5（COP9信号体亚基）介导p53泛素化并降解。进一步发现Asrij可通过其保守的OCIA结构域隔绝CSN5，进而阻断p53降解。
【2】PD-1/PD-L1和p53缺失协同促进弥漫性大B细胞淋巴瘤进展
难治性或复发性弥漫性大B细胞
淋巴瘤(DLBCL)常与活化的B细胞样(ABC)亚型和驱动NF-kB的固有性激活和影响B细胞的终末分化的基因突变相关。
研究人员发现，在ABC-DLBCL淋巴瘤发生过程中，p53的DNA损伤反应是抑制IKK2ca介导的经典NF-kB和Blimp1缺失所导致的分化损伤的协同致病作用的中心机制。
研究人员还发现基因突变和肿瘤微环境（TME）之间的相互作用可选择了促进淋巴瘤进展的其他分子成瘾，包括FOXP1和B细胞诱变酶AID的异常共表达。此外，研究人员还发现肿瘤细胞
免疫逃逸是通过下调MHC-II、上调PD-L1和耗竭T细胞来实现的。PD-1阻滞与抗CD20介导的B细胞毒性具有协同作用，可促进延长T细胞的再激活，提高抗肿瘤的特异性，从而提高小鼠的总体存活率。
【3】羟基脲可减轻镰状细胞性贫血患者的脑代谢压力
长期输血疗法(CTT)可
预防部分镰状细胞性贫血患者（SCA）中风。研究人员发现，CTT减轻了脑代谢压力的特征，可由增高的氧萃取分数(OEF)来指示，OEF可能与中风风险相关。OEF最高的区域位于脑边界区，这里脑血流（CBF）最低；在CTT治疗后，该区域的OEF会降低。但羟基脲（HU）的神经保护作用尚不明确。
研究人员推测采用HU治疗可降低患者的脑代谢压力，为了验证该推测，研究人员招募了84位SCA患者，分至对照组（无疾病适应性治疗）、HU组以及CTT组，在治疗前，对所有患者进行脑MRIs扫描，评估患者的CBF和OEF。
治疗后，3组之间的脑CBF无明显差异（p=0.148）。但是，全脑OEF出现显著差异：对照组的OEF最高（42.9%）、HU组次之（40.7%），CTT组最低（35.3%）。此外，HU组缺血风险最高的脑白质比例低于对照组，但高于CTT组。
【4】功能异常的FIX可干扰正常的FIX发挥止血作用
IX因子（FIX）可与内皮细胞下基底膜的胶原IV (Col4)结合。在B型血友病中，FIX-Col4的结合可减少输注的FIX的血浆回收率，在止血过程中具有重要意义。
在交联反应阴性（cross-reactive material negative， CRM-）的B型血友病小鼠模型中评估输注的BeneFix（FIXWT）的回收情况的研究表明Col4结合FIX的适合浓度为~405 nM（95% CI 374-436 nM）。因此，与Col4结合的FIX量（
血管储存量）是血浆FIX水平的几倍。
在
预防疗法的小鼠模型（输注150 IU/kg FIX后7天，检测隐静脉出血后的止血情况）中，FIXWT和半衰期延长的FIXs Alprolix（FIXFC）和Idelvion（FIXAIb）在CRM-小鼠中可产生相似的止血效果。
在流血的CRM- B型血友病小鼠中，输注FIX药物后，隐静脉受损部位形成第一个
血栓的时间有明显差异：FIXWT &It； FIXFC &It； FIX AIb。但在大部分B型血友病（CRM+）患者的
血液循环中都存在功能异常的FIX。在预防疗法的小鼠模型中 ，FIX的所有制剂都不能改善表达功能异常的FIX（FIXR333Q）的CRM+小鼠的止血作用；FIXR333Q可与功能正常的FIX竞争性结合Col4，FIX可能还通过其他通路发挥作用。
来源：MedSci原创
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