Circulation：呼吸疾病全国重点实验室汤海洋团队发现肺动脉高压疾病中的去泛素化调节新机制

Tags: 肺动脉高压泛素化作者：刘少飞更新：2024-05-04

肺动脉高压（PAH）是一种罕见的致命性肺血管疾病，其特征是肺小动脉逐渐闭塞，导致肺血管阻力增加、右心室衰竭和死亡。尽管PAH确切的病因机制尚不明确，但组织病理学显示肺血管重塑与血管平滑肌和内皮细胞的异常增生有关。在PAH发展的过程中，AKT1在肺血管重塑中的病理作用已得到确认。然而，大部分研究主要关注抑制AKT的表达和/或激活，而很少关注促进其降解。

2024年5月2日，广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室汤海洋团队在《Circulation》上发表了题为“Deficiency of the Deubiquitinase UCHL1 Attenuates Pulmonary Arterial Hypertension” 的研究论文，揭示了去泛素化酶UCHL1在肺动脉高压（PAH）发生发展中的关键作用。研究发现，UCHL1抑制能够缓解肺动脉高压的发展，为该病的治疗开辟了新的方向。

该研究首先在肺动脉高压（PAH）患者的肺组织中发现，去泛素化酶UCHL1的表达水平较非PAH患者明显增加，主要集中在肺血管的内皮细胞层和外膜层，以及代偿性肥厚的右心室中。此外，实验动物PH模型的肺组织中，UCHL1与对照组相比也明显增加。通过使用UCHL1特异性抑制剂LDN57444，研究人员在体外实验中发现，UCHL1的抑制可以显著减少血管内皮生长因子（VEGF）诱导的内皮细胞增殖。进一步的实验表明，UCHL1的抑制能够减缓内皮细胞和平滑肌细胞的增殖和血管生成。

继之，研究发现，UCHL1敲除大鼠显示有逐渐加重的神经性肌肉无力。MCT处理导致野生型大鼠在3周内出现严重的肺动脉高压，而UCHL1敲除大鼠显示出较低的右心室收缩压、右心室肥厚、肺血管肌化以及中膜厚度等指标。此外，在低氧诱导的PH模型中，内皮细胞特异性UCHL1敲除小鼠在右心室收缩压、右心室肥厚和肺血管重构等方面与野生对照组相比显著减轻。这些结果表明，UCHL1的基因敲除能够在大鼠和小鼠模型中缓减肺动脉高压的病理过程，为UCHL1在PAH治疗中的潜在作用提供了进一步的证据。

进一步研究发现，UCHL1通过调节AKT1蛋白在PH发生发展中发挥重要作用。抑制UCHL1 显著降低总体和磷酸化AKT蛋白水平。UCHLl1抑制剂LDN57444处理后，AKT1泛素化水平升高。在PAECs中，低氧和MCT模型与正常对照组相比，总AKT1的K48-泛素化水平降低，这表明在PAH发展过程中蛋白质的蛋白酶降解减少。同时，在Uchl1-/-大鼠的全肺匀浆中，K48泛素化水平升高，这表明UCHL1的缺失可能导致蛋白质的泛素化增加。此外，UCHL1沉默的HPAECs还显示出K48的增加和K63的减少，表明UCHL1通过调节AKT1的泛素化水平，影响了其活性。

综上，研究人员通过对动物模型和PAH患者的肺动脉内皮细胞进行深入研究，表明UCHL1对PAH的重要影响，提出UCHL1可能成为治疗PAH的潜在靶点。这一发现为PAH患者带来了新的治疗方法和希望，同时也为我们更好地理解该疾病的发病机制提供了新的思路。未来的研究和临床实践可以进一步探索UCHL1在治疗PAH中的作用，并为其治疗策略提供新的方向和可能性。

参考文献：

Tang H, Gupta A, Morrisroe SA,. Deficiency of the Deubiquitinase UCHL1 Attenuates Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation. 2024 May 2. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065304. Epub ahead of print. PMID: 38695173.

来源：MedSci原创

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